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    天普大學醫(yī)學院的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一個頗有前景的治療終末期心衰的藥物靶點，該研究發(fā)表在《Circulation》雜志9月刊上。與此同時該發(fā)現(xiàn)也給我們提出了一個很有趣的問題“為什么有些藥物能改善終末期心衰的癥狀但無法延長患者生存期或減少住院率？”

    “這是一個改善心功能的新機制，但此前該機制一直沒有得到重視”,天普大學的藥理學助理教授Douglas G. Tilley博士如此評價這一發(fā)現(xiàn)。

    天普大學醫(yī)學院院長Arthur M. Feldman博士主持了該項旨在評估心衰患者體內(nèi)過度表達的精氨酸加壓素（AVP）作用的研究。此前一直認為患者AVP水平越高，死亡風險越大；但其原因一直未知。

    迄今為止，AVP被認為主要起兩個作用：一是通過與加壓素1-A受體結合收縮動脈來提高血壓，二是通過與加壓素2型受體結合來增加腎臟對水分的重吸收，減少尿量。但尚未發(fā)現(xiàn)AVP對心臟直接作用的機制。“所以普遍認為心臟的加壓素受體并不十分重要” Feldman說。

    研究人員利用無脈管系統(tǒng)的離體心臟來進行AVP的研究，這也就排除了AVP的血管收縮功能對心功能可能的影響，F(xiàn)eldman介紹道，研究結果顯示加壓素1A型受體對心功能的影響是***于它的血管收縮作用的。實際上，它可能阻止了心臟某種重要的信號通路。

    Feldman還解釋說，AVP會干擾體內(nèi)對心衰的代償作用。當心肌細胞收縮性減弱，體內(nèi)開始釋放兒茶酚胺，以增強心肌收縮力。而該研究顯示AVP可破壞兒茶酚胺受體從而阻斷兒茶酚胺的強心作用。如果能阻滯加壓素1型受體或者阻斷其下游信號傳導，就能夠讓兒茶酚胺信號傳導正?；?，“所以心臟加壓素受體或者其下游信號通路可能成為一種新的心衰治療靶點”.

    對于存在嚴重水鈉潴留的終末期心衰患者來說，這一發(fā)現(xiàn)具有非常重要的意義。為了阻止腎臟危及生命的過度水鈉潴留，這些患者常會采用托伐普坦來拮抗腎臟的加壓素2型受體，減輕水鈉潴留。但加壓素2型受體會升高全身循環(huán)系統(tǒng)AVP水平，包括心臟部位。升高的AVP水平就會影響心臟的兒茶酚胺信號傳導。

    “我們擔心如果在急性心衰患者中應用加壓素2型受體拮抗劑，會升高心臟中本來就偏高的AVP水平，抑制代償性強心作用從而影響急性心衰患者的生存率”,Tilley說。“我們認為這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么加壓素2型受體拮抗劑無法提高患者生存率”,Feldman說，“這也提示面對這種情況我們需要做的是聯(lián)用加壓素1型和2型受體拮抗劑；雖然我們目前還停留在動物實驗，沒有人體試驗數(shù)據(jù)支持，但這應該是未來的研究方向。”

    這也解釋了Feldman教授另一項針對加壓素2型受體拮抗劑（利伐普坦）的研究結果。該研究的部分結果發(fā)表于《Clinical Pharmacology & Therapeutics》雜志4月刊。該研究將約400名患者隨機分為利伐普坦組或?qū)φ战M，給藥60天。結果顯示利伐普坦雖然顯著降低了受試者的水鈉潴留，但未能改善受試者的生存率、認知功能以及住院天數(shù)。而且，在給藥的前10天，利伐普坦組中死亡人數(shù)達到15人，高于對照組中的4人。雖然差異不存在顯著性，但FDA專家委員會還是一致投票反對其通過審批。

    托伐普坦雖然改善了癥狀但依然未能改善生存率或者住院時間這一結果與我們的預期不同，于是我們嘗試分析原因，認為這也許與心臟加壓素受體相關。