如何看待“JNC8”阻滯劑的不同意見？
2013年高血壓學(xué)界好不熱鬧，6月15日，歐洲高血壓學(xué)會(huì)與歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESH/ESC）聯(lián)合發(fā)布了《2013版動(dòng)脈高血壓診療指南》，12月18日，第8屆美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和治療高血壓委員會(huì)（JNC8）專家組成員報(bào)告《2014成人高血壓管理指南》發(fā)布，隨后美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（ASH）和國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)（ISH）也發(fā)布了《美國(guó)社區(qū)高血壓管理臨床實(shí)踐指南》。歐美指南均對(duì)降壓靶目標(biāo)有所放寬，但在降壓藥物的選擇方面，歐美指南卻“各自為政”,歐洲指南仍然推薦包括β受體阻滯劑（β阻滯劑）在內(nèi)的5類降壓藥作為抗高血壓的初始及維持用藥，JNC8指南卻未將β阻滯劑納入一線用藥。那么，中國(guó)臨床醫(yī)生應(yīng)該如何客觀看待歐美指南的不同推薦呢？
“JNC8”:因LIFE研究質(zhì)疑β阻滯劑
JNC8指南的制定嚴(yán)格依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，專家組將納入的參考文獻(xiàn)限定在1966-2013年間發(fā)表的大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。根據(jù)RCT證據(jù)，推薦初始降壓治療在4類藥物[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、鈣拮抗劑（CCB）和噻嗪類利尿劑]中選擇（中等推薦-B級(jí)）。
JNC8指南專家組未將β阻滯劑作為一線用藥推薦，主要原因是在一項(xiàng)RCT研究（LIFE研究）中，ARB組復(fù)合終點(diǎn)[包括心血管疾病死亡、心肌梗死（心梗）、卒中]發(fā)生率低于β阻滯劑組。分析LIFE研究，發(fā)現(xiàn)其選取的受試者為55——80歲高血壓伴左室肥厚患者，對(duì)比的β阻滯劑是阿替洛爾。在阿替洛爾與ARB氯沙坦的對(duì)比治療中發(fā)現(xiàn)，氯沙坦組復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率較低，但兩組總死亡率、心力衰竭（心衰）和心梗發(fā)生率無(wú)明顯差異。在JNC8指南的補(bǔ)充材料中提到，該證據(jù)質(zhì)量較低，因?yàn)槠鋬H基于1項(xiàng)RCT研究，并且僅納入1個(gè)特殊的患者群（高血壓伴左室肥厚）。JNC8指南也指出，β阻滯劑與其他4類降壓藥的對(duì)比研究顯示，β阻滯劑與4類推薦藥物作用相似，或證據(jù)尚不足以證明β阻滯劑的作用弱于其他降壓藥物。經(jīng)4類降壓藥治療后血壓未達(dá)標(biāo)者，可以加用其他降壓藥包括β阻滯劑。JNC8指南僅基于LIFE研究而取消β阻滯劑的一線用藥地位，在專家層次的爭(zhēng)議較大。JNC8對(duì)β阻滯劑的一線用藥的定位是進(jìn)步還是冒進(jìn)值得思考。
中國(guó)共識(shí)：阿替洛爾不能代表所有β阻滯劑
2006年英國(guó)國(guó)家健康和臨床優(yōu)化研究所（NICE）和英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（BHS）共同發(fā)布的《成人高血壓治療指南》提出“β阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選”時(shí)，國(guó)內(nèi)眾多專家給予了高度關(guān)注，并達(dá)成《β腎上腺素受體阻滯劑用于高血壓治療的中國(guó)專家共識(shí)》和《β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí)》。
共識(shí)指出，交感神經(jīng)過(guò)度激活是高血壓重要的發(fā)病機(jī)制之一，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，β阻滯劑具有明確的降壓療效和心血管保護(hù)作用。β阻滯劑治療高血壓能改善患者的長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸，包括降低病死率、腦卒中和心衰發(fā)生率。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究，已經(jīng)提供了充分證據(jù)。
β阻滯劑是一大類藥物，其中各種藥物的療效或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及其在不同患者人群中的治療效益可能不盡相同。阿替洛爾為水溶性β阻滯劑，雖然能夠降低血壓，但已被證實(shí)不具備心臟保護(hù)作用。但其他一些β阻滯劑有顯著減少心血管事件的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，例如在美托洛爾高血壓一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)（MAPHY）中，3234例中年男性高血壓門診患者隨機(jī)分組，接受美托洛爾或氫**治療平均4.2年。在血壓降低程度相似的情況下，與利尿劑組相比，美托洛爾組的總死亡率降低22%,冠心病事件減少24%（圖），心血管病死亡率降低27%.因此，阿替洛爾療效不佳的結(jié)論，不能簡(jiǎn)單地類推至其他β阻滯劑。
與JNC8指南不同，2013版歐洲高血壓指南仍建議，無(wú)論作為單藥治療或是某些聯(lián)合方案，噻嗪類利尿劑、CCB、β阻滯劑、ACEI、ARB均適合抗高血壓的初始及維持治療，并指出現(xiàn)有證據(jù)尚不足以證明β阻滯劑的降壓效果與靶器官保護(hù)作用弱于其他降壓藥物，故β阻滯劑仍應(yīng)被視為一類有效降壓藥物。ESC工作組認(rèn)為，各類藥物減少主要心血管事件的作用無(wú)顯著差異，積極良好的治療策略可以實(shí)現(xiàn)良好的血壓控制；各類藥物均有禁忌證，應(yīng)針對(duì)臨床人群的特征來(lái)選擇藥物，以發(fā)揮更好療效；按照傳統(tǒng)方式將降壓藥分為一線、二線、三線的順序應(yīng)用，缺乏科學(xué)性也不利于臨床判斷，應(yīng)該避免；強(qiáng)有力證據(jù)支持兩藥或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。特殊情況下優(yōu)先選擇的藥物推薦中，推薦β阻滯劑用于高血壓合并既往心梗、心絞痛、心衰、心房顫動(dòng)（房顫）等患者的治療。
對(duì)于合并其他疾病的患者群，JNC8指南更多地關(guān)注高血壓合并糖尿病或慢性腎病患者，而未涉及應(yīng)用β阻滯劑的最優(yōu)勢(shì)人群高血壓合并冠心病和心衰人群。但幾乎與JNC8指南同步發(fā)布的ASH/ISH《美國(guó)社區(qū)高血壓管理臨床實(shí)踐》指南則對(duì)高血壓合并糖尿病、慢性腎病、臨床冠狀動(dòng)脈疾病、卒中以及心衰5類人群進(jìn)行了藥物推薦，其中對(duì)β阻滯劑給予了重要定位。該指南指出，高血壓合并臨床冠狀動(dòng)脈疾病患者首選β阻滯劑聯(lián)合ARB或ACEI;高血壓合并心衰時(shí)，有癥狀心衰患者通常應(yīng)接受ARB或ACEI+β阻滯劑+利尿劑+螺內(nèi)酯綜合治療。
亞洲和中國(guó)指南及共識(shí)如何推薦？
《中國(guó)高血壓防止指南》（2010年修訂版）指出，常用降壓藥物包括CCB、ACEI、ARB、利尿劑和β阻滯劑5類，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。不同種類降壓藥物間的臨床對(duì)比研究結(jié)果顯示，降低血壓是這些降壓藥物減少心腦血管并發(fā)癥的最主要原因，藥物之間的差異總體很小，但就特定并發(fā)癥而言仍有差異。《老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》（2011版）也指出，臨床常用的5類降壓藥均可用于老年高血壓的治療。
《β受體阻滯劑在高血壓治療中的作用的亞洲專家建議》于2011年發(fā)表于《當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究和觀點(diǎn)》[Curr Med Res Opin2011,27（5）：1021].這一專家建議指出，使用β阻滯劑可將血壓控制在<140/90mmHg,為了預(yù)防新發(fā)冠心病、心衰和左室肥厚，心律應(yīng)控制在<70bpm.同時(shí)，高血壓伴冠心病患者心律需控制在≤65bpm,大多數(shù)高血壓患者的血壓和心律都應(yīng)當(dāng)達(dá)標(biāo)。
《β受體阻滯劑在高血壓治療中的作用的亞洲專家建議》公布于2013年，并發(fā)表在《中華高血壓雜志》和《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志》。其中提出幾點(diǎn)β阻滯劑的臨床指導(dǎo)建議：
①高血壓伴交感活性增高及心律偏快（靜息心律>70bpm）的中青年患者、高血壓伴冠心病或心衰患者、高血壓合并房顫（心室率快者）患者優(yōu)先推薦使用β阻滯劑；
②不適宜首選β阻滯劑的人群包括高齡老年、肥胖、糖代謝異常、腦卒中、嚴(yán)重慢性阻塞性肺病患者，禁忌用于支氣管哮喘、Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、間歇跛行的患者；
③常規(guī)使用β阻滯劑血壓未達(dá)標(biāo)，且心律仍>70bpm的高血壓患者可加大β阻滯劑劑量，有利于血壓和心律雙達(dá)標(biāo)。治療過(guò)程中應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血壓和心律評(píng)估；
④高血壓伴冠心病或心衰的患者，β阻滯劑應(yīng)從小劑量開始應(yīng)用，在患者可耐受狀態(tài)下盡可能增加劑量使心律達(dá)標(biāo)，對(duì)不能耐受β阻滯劑的高血壓伴冠心病或心衰患者要慎重評(píng)估，緩慢減少劑量，切勿突然停藥；
⑤單純高血壓患者使用β阻滯劑后如心律已降至55bpm（靜息狀態(tài)）以下血壓仍未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)合二氫吡啶類CCB,血壓已達(dá)標(biāo)者可適當(dāng)緩慢減少β阻滯劑劑量；
⑥對(duì)不適宜人群，但臨床存在交感激活以及心律≥75bpm（合并嚴(yán)重肥胖的代謝綜合征或糖尿病）的高血壓患者，需評(píng)估后使用β阻滯劑，并監(jiān)測(cè)血糖、血脂的變化。建議使用比索洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾或奈必洛爾；
⑦使用β阻滯劑時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖、血脂，定期進(jìn)行血壓和心律達(dá)標(biāo)的評(píng)估，以最大限度地保證患者使用的依從性和安全性。
高血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)不僅取決于血壓水平，還取決于患者的并發(fā)癥、合并癥及其他心血管危險(xiǎn)因素。降壓治療藥物的應(yīng)用需要遵循個(gè)體化原則，根據(jù)患者具體情況和耐受性及個(gè)人意愿或長(zhǎng)期承受能力，選擇適合患者的降壓藥物。在β阻滯劑中，選擇性β1阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾）不良反應(yīng)較少，既可降低血壓，也可保護(hù)靶器官、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。β阻滯劑尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病、心絞痛、慢性心衰、交感神經(jīng)活性增高及高動(dòng)力狀態(tài)的高血壓患者。
我國(guó)高血壓患者數(shù)量眾多，高血壓患病率持續(xù)增長(zhǎng)，高血壓是我國(guó)人群腦卒中及冠心病發(fā)病及死亡的主要危險(xiǎn)因素。加強(qiáng)高血壓防止工作具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。我國(guó)高血壓患者發(fā)病和人群特點(diǎn)與西方有顯著差異，面對(duì)國(guó)外發(fā)布的各種高血壓指南，盲目跟風(fēng)是沒(méi)必要的。我們?nèi)匀恍枰⒆銍?guó)情，在現(xiàn)有的中國(guó)高血壓指南的指導(dǎo)下開展臨床實(shí)踐工作。
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