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    細胞的死亡機制一直是生物醫(yī)學研究的核心熱點之一，目前公認的主要細胞死亡類型有三種，第一種是“壞死”,第二種是“凋亡”,第三種是“自噬”.凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白質(zhì)，是一個細胞自我調(diào)控的主動過程，因此也被稱為“程序性死亡”.

    日前，來自清華大學生科院的施一公研究組發(fā)表了題為“Structural Insights into **3-Mediated Necroptotic Signaling”的文章，解析了**3介導的細胞壞死信號途徑，為搭建相關(guān)的分子作用框架提出了新見解。這一研究成果公布在Cell Reports雜志上。同時這一研究組也解析了另外一種細胞死亡途徑，報道了細胞凋亡過程中CED-4凋亡小體與CED-3片段復合體的晶體結(jié)構(gòu)。

    早年畢業(yè)于清華大學的施一公教授自回國之后就引起了各方關(guān)注，雖然經(jīng)歷了不少輿論爭議，但他在學術(shù)上依然走出了自己的一條道路，回國后這5年里，施一公在Nature等國際頂級期刊上發(fā)表了12篇論文，高水平成果產(chǎn)出的頻率，比他在國外時還要高。同時他也搭建起了以清華大學為中心的人才引入橋梁。

    其中細胞壞死（Necroptosis）最初被認為是一類因病理而產(chǎn)生的被動死亡，這些細胞的膜通透性增高，致使細胞腫脹，細胞器變形或腫大，最后細胞破裂。因此被認為是無序的過程，無從進行調(diào)控，但是**1和**3調(diào)控研究改變了這種誤解，在2005年，這種與死亡受體配基相關(guān)的程序性壞死被命名為“necroptosis”.

    此前施一共研究組解析了一種關(guān)鍵的細胞壞死相關(guān)激酶：**1如何受到其抑制劑抑制作用，提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并且也為研發(fā)以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的新型藥物提出了新思路。

    在這篇文章中，研究人員聚焦于另外一種酶**3,這是細胞壞死進程中的一種關(guān)鍵上游激酶，關(guān)于其識別和調(diào)控假激酶（pseudokinase）MLKL的分子機制，科學家們一直以來了解的都不多。

    為此研究人員展開了深入探索，報道了小鼠**3激酶結(jié)構(gòu)域， MLKL激酶樣結(jié)構(gòu)域，以及兩者之間形成的二元復合物的晶體結(jié)構(gòu)。從中研究人員發(fā)現(xiàn)，**3和MLKL都具有典型的激酶折疊，活性構(gòu)象中存在自由的**3,而MLKL-**3的結(jié)合會通過AMP-PNP形成非活性構(gòu)象，得以穩(wěn)定。在**3-MLKL復合體中，**3會發(fā)生αC螺旋和活性環(huán)的顯著構(gòu)象改變，而MLKL相應結(jié)構(gòu)元件也會發(fā)生變化。

    研究人員還發(fā)現(xiàn)，**3介導的MLKL的磷酸化，是一種重要的下游信號，對于**3和MLKL之間形成穩(wěn)定的復合物結(jié)構(gòu)也是必不可少的。

    這些研究成果為搭建**3介導的細胞壞死信號途徑框架提出了新分子機制，將有助于從結(jié)構(gòu)生物學方面了解**3細胞壞死作用機制。

    另外一篇文章中，這一研究組通過解析CED-4凋亡小體與CED-3片段復合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合大量生物化學分析首次鑒定并證實了CED-4與CED-3相互作用的界面，發(fā)現(xiàn)CED-3通過L2' loop上的一段疏水氨基酸與CED-4碗狀八聚體內(nèi)部的疏水空腔結(jié)合。
 

    這一實驗證據(jù)改變了該領(lǐng)域此前一直認為的Caspase與其激活蛋白僅僅通過各自N端C**結(jié)構(gòu)域結(jié)合這一固有觀念。后續(xù)一系列生物化學研究證實CED-3-CED-4形成的穩(wěn)定復合體可以激活CED-3并提高其酶切活性，進而執(zhí)行下游凋亡活動。CED-3激活機制的研究為人類caspase家族蛋白激活機制提供了重要線索。

    細胞凋亡（程序性細胞死亡）與人的生長、發(fā)育、衰老以及死亡息息相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)表明細胞凋亡的異常會導致嚴重病變，比如癌癥、老年癡呆癥等等。因此揭示細胞凋亡的分子機理不僅可以加深我們對這一基本生命過程的了解，還可以對 開發(fā)新型抗癌、預防老年癡呆的藥物提供重要線索。

    細胞凋亡從線蟲到人類都高度保守，當細胞接收到凋亡信號后，通過一系列精細調(diào)控和傳遞后，下游的凋亡執(zhí)行者caspase家族蛋白（CED-3是其中一員）被激活從而誘導凋亡的發(fā)生。

    施一公教授領(lǐng)導的實驗室十五年來一直致力于對細胞凋亡調(diào)控機理的研究。但是這條通路上caspase蛋白被激活的具體機制至今仍不清晰。2010年施一公實驗室解析了CED-4細胞凋亡小體八聚體的晶體結(jié)構(gòu)，是對CED-4介導的CED-3激活機制研究的重要突破。