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熱療是人類已知的最古老的治療方式，無(wú)論是在中華黃帝內(nèi)經(jīng)還是古希臘醫(yī)學(xué)史書均有記載，具有深厚的淵源；西醫(yī)之父希波克拉底更是認(rèn)為熱療是一種具有無(wú)限可能的治療方式。而放療，在所有腫瘤治療模式中，是性價(jià)比最高的治療手段，根據(jù)熱放射生物學(xué)的研究顯示，熱療是最強(qiáng)的放療增敏劑，不僅是理論上的協(xié)同優(yōu)勢(shì)，一系列的放療聯(lián)合熱療的臨床研究結(jié)果更是奠定了這一理論基礎(chǔ)。目前全國(guó)有熱療資質(zhì)的醫(yī)院不斷增加，放療聯(lián)合熱療在臨床中的實(shí)施已經(jīng)成為一種趨勢(shì)，下文詳細(xì)闡述熱療聯(lián)合放療的協(xié)同作用機(jī)制。

1.改善乏氧

已知酸性和缺氧環(huán)境對(duì)放療不敏感，導(dǎo)致放療抵抗，而熱療可以增加腫瘤血流量，并以依賴溫度和依賴時(shí)間的方式增加腫瘤的部分灌注血流量；同時(shí)可發(fā)生顯著生理變化，包括血管通透性增強(qiáng)、氧合增加、間質(zhì)液壓力降低和正常生理pH條件的重建，從而增加放療的敏感性。

2.抑制DNA損傷修復(fù)

熱療對(duì)輻射誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)的抑制可能是其放療增敏的主要機(jī)制之一。處于不同細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感程度是不同的，分裂期的腫瘤細(xì)胞對(duì)于放射線更加敏感；而處于合成期的腫瘤細(xì)胞對(duì)于放射線不敏感，但對(duì)于高溫更加敏感，存在的這種差異為放療聯(lián)合熱療提供了很好的理論基礎(chǔ)，能夠發(fā)揮更好的協(xié)同作用。在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，HCT116細(xì)胞如果僅接受4Gy劑量的放射線照射，其存活率為25.8%;一旦聯(lián)合熱療，其存活率降至1.5%~3%.使用熱療＋放療對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果提升了8.6~17.2倍，同時(shí)發(fā)現(xiàn)高溫增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)氧合鈦的通透性，從而促進(jìn)DNA的斷裂，減少腫瘤缺氧區(qū)。處于細(xì)胞周期S期的細(xì)胞可分泌修復(fù)蛋白，因此與G0/G1和G2期的細(xì)胞相比，其對(duì)電離輻射最不敏感，而對(duì)熱療最為敏感。放療聯(lián)合熱療可阻止斷裂DNA的修復(fù)，上調(diào)miR-34a的表達(dá)，導(dǎo)致p53的轉(zhuǎn)錄激活，從而導(dǎo)致HCT116細(xì)胞在GI/G0期的細(xì)胞調(diào)亡和細(xì)胞周期停滯。SADEGHI等研究了載有缺氧細(xì)胞放射增敏劑的熱敏脂質(zhì)體，在缺氧條件下觸發(fā)放射增敏劑的釋放，使電離輻射對(duì)細(xì)胞的殺傷作用較單純輻射提高了14.3倍。熱療增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的氧合和灌注，其受到的電離福射是正常細(xì)胞的3倍，因此，放療效果提高了1.5-5倍。放療和熱療在作用上是互補(bǔ)的：放療產(chǎn)生自由基，從而損傷腫瘤細(xì)胞DNA,而熱療則抑制了腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)，從而發(fā)揮更強(qiáng)的協(xié)同殺傷效應(yīng)。

3.改變腫瘤細(xì)胞的α/β值

2015年德國(guó)的Datta教授就局部熱療聯(lián)合放療的臨床研究進(jìn)行了回顧性分析，其中涵蓋了隨機(jī)臨床研究及非隨機(jī)臨床研究，共分析了3478名患者，其中1761名患者接受了放療聯(lián)合熱療，1717名患者僅接受了單純的放療，其CR率分別是54.9%和39.8%;發(fā)現(xiàn)了放療聯(lián)合熱療在臨床中的獲益。為了探究其機(jī)制，Datta教授時(shí)隔4年在全球范圍內(nèi)檢索關(guān)于放療聯(lián)合熱療的臨床研究，最終篩選出12項(xiàng)可用于最終審核的研究數(shù)據(jù)，利用數(shù)學(xué)模式，計(jì)算出放療聯(lián)合熱療后的a/β值，其定義是組織中DNA單鏈斷裂和雙鏈斷裂相等時(shí)的照射劑量，腫瘤組織的a/β值接近10,與生物等效劑量密切相關(guān)。Datta 教授發(fā)現(xiàn)通過(guò)熱療聯(lián)合放療后的a/β值明顯下降，達(dá)2.25Gy(95%CI:1.8~2.7),已知熱療可抑制放療后DNA損傷修復(fù)。這可能會(huì)改變腫瘤中的a/β值，而通過(guò)Datta 教授的驗(yàn)證，其下降幅度達(dá)4倍之高也就意味著有更好的生物等效劑量，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用，這也是放療聯(lián)合熱療增敏的主要機(jī)制之一。

4.通過(guò)熱休克蛋白而發(fā)揮協(xié)同作用

熱休克蛋白（heat shock protein,Hsp)一直是熱療研究的靶心所在，可以作用于體內(nèi)不同的免疫細(xì)胞而發(fā)揮相對(duì)應(yīng)的作用。而熱療聯(lián)合放療的作用機(jī)制在近十年來(lái)，不斷有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)探索，發(fā)現(xiàn)兩者的協(xié)同作用離不開熱休克蛋白發(fā)揮的橋梁作用。關(guān)于熱療聯(lián)合放療協(xié)同作用，主要的觀點(diǎn)就是熱療誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞的免疫原性是發(fā)揮放療增敏的主要機(jī)制。尤其是熱療通過(guò)Hsp對(duì)巨噬細(xì)胞（macropages)、樹突細(xì)胞（dendritic cells,DC)、自然殺傷細(xì)胞（natural killer,NKcells)、內(nèi)皮細(xì)胞以及適應(yīng)性免疫細(xì)胞（adaptive immune cells)和腫瘤細(xì)胞中免疫應(yīng)答增強(qiáng)的影響。

（1）巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞是由白細(xì)胞增殖分化而來(lái)的一種非特異性免疫細(xì)胞，它可以吞噬異已細(xì)胞、癌細(xì)胞或者抗原，直接分解它們或者形成一種復(fù)合體傳遞給淋巴T細(xì)胞，再由效應(yīng)T細(xì)胞內(nèi)的溶酶體讓細(xì)胞死亡。據(jù)報(bào)道，HSP會(huì)增加一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase.iNOS)、趨化因子（chemokine ligands,CXCLs)以及白介素（interleukin,IL)和NO釋放的表達(dá)，這些釋放激活了巨噬細(xì)胞的功能。此外，HSP可通過(guò)激活核因子kappa(NF-B)信號(hào)途徑來(lái)增加巨噬細(xì)胞的吞噬活性，為聯(lián)合放療發(fā)生協(xié)同作用提供了基本條件。

（2）樹突狀細(xì)胞：DC屬專職抗原提呈細(xì)胞（antigenpresentingcell、APC),其表面表達(dá)的FCYRI、補(bǔ)體受體、TLR和MR等膜受體能介導(dǎo)DC對(duì)各種抗原物質(zhì)的攝取。DC攝取抗原后，進(jìn)行加工處理，通過(guò)抗原提呈直接或間接地實(shí)現(xiàn)對(duì)T、B細(xì)胞的激活效應(yīng)。Hsp70在熱休克反應(yīng)時(shí)由腫瘤細(xì)胞分泌，并作為DC抗原，通過(guò)DC中的TLR4增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫力。

（3）自然殺傷細(xì)胞：NK細(xì)胞是一種效應(yīng)淋巴細(xì)胞，在機(jī)體抵抗腫瘤過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，據(jù)報(bào)道，熱療可以通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞毒性和招募作用激活NK細(xì)胞。NK細(xì)胞的毒性增加依賴于熱刺激誘導(dǎo)的腫瘤和NK細(xì)胞上天然殺傷凝集素樣受體基因2D(natural killer lectin-like receptor gene 2D,NKG2D)分子的聚集，而這種聚集效應(yīng)則是由Hsp70所介導(dǎo)的。Hsp70還可以通過(guò)在NK細(xì)胞膜中表達(dá)NKG2D、CD94和CD56來(lái)刺激NK細(xì)胞的增殖和活性。這些基礎(chǔ)研究表明，熱療可以通過(guò)對(duì)腫瘤和NK細(xì)胞的雙重刺激提高NK細(xì)胞的免疫力，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力。

（4）適應(yīng)性免疫細(xì)胞：適應(yīng)性免疫（adaptive immunity)又稱特異性免疫。是個(gè)體在生命過(guò)程中接受外環(huán)境中的抗原性異物刺激后產(chǎn)生的只對(duì)特定抗原性物質(zhì)起作用的防御系統(tǒng)。其特征為特異性和記憶性。執(zhí)行特異性免疫的細(xì)胞主要有T細(xì)胞、B細(xì)胞及APC細(xì)胞。熱療可以誘導(dǎo)顆粒酶B、穿孔蛋白和干擾素（IFN)的表達(dá)，并增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性，表現(xiàn)出較好的免疫原性。有研究顯示，Hsp90和Hsp27也可以作為抗原，誘導(dǎo)對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，增加抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性，因此，通過(guò)提高高溫誘導(dǎo)的Hsp特異性免疫力在腫瘤進(jìn)展中至關(guān)重要。此外，Hsp90亦可增加B細(xì)胞增殖，并通過(guò)B細(xì)胞抗原復(fù)合物形成來(lái)激活其抗原呈現(xiàn)。而Hsp60保護(hù)B細(xì)胞免受細(xì)胞凋亡，并通過(guò)TLR4信號(hào)通路增加其生存率。綜上所述，這些研究支持了：高溫誘導(dǎo)的免疫源性效應(yīng)可通過(guò)適應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活來(lái)介導(dǎo)。

除上述因素之外，熱療和放射治療增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性，從而誘導(dǎo)了促凋亡信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。熱療誘導(dǎo)的放射增敏作用部分也依賴Hsp表達(dá)。總之，介導(dǎo)熱療引起的放射增敏的潛在分子機(jī)制仍然是難以捉摸的，進(jìn)一步的分子研究將是熱療作為放療增敏策略治療優(yōu)化的關(guān)鍵所在。

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