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    2015年7月18日，中外專家齊聚紹興，共同探討晚期結(jié)直腸癌治療相關(guān)的熱點(diǎn)話題。中山大學(xué)腫瘤防止中心徐瑞華教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授、中國人民**307醫(yī)院徐建明教授、北京大學(xué)國際醫(yī)院梁軍教授等國內(nèi)腫瘤學(xué)專家及美國諾里斯綜合癌癥中心楞次（Lenz）教授、德國奧爾登堡大學(xué)克內(nèi)（Kohne）教授等國外學(xué)者，圍繞轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要研究、療效預(yù)測因素、治療策略等方面的內(nèi)容進(jìn)行了廣泛學(xué)術(shù)交流和深入探討，現(xiàn)報(bào)道重點(diǎn)內(nèi)容如下。

    延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者總生存期（OS）的個(gè)體化治療

    轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者長期預(yù)后差，治療效果不一，這歸因于結(jié)直腸癌廣泛異質(zhì)性的存在。這種異質(zhì)性不但表現(xiàn)在腫瘤組織內(nèi)部，也同時(shí)表現(xiàn)在原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶之間，而原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶對于干預(yù)性治療的反應(yīng)不一。這些問題都為臨床研究發(fā)展提供了新的方向。

    來自美國的Lenz教授就轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的個(gè)體化治療進(jìn)行了深入的闡述，（K）RAS突變檢測的出現(xiàn)開啟了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌個(gè)體化治療的新時(shí)代，隨著個(gè)體化治療逐漸被應(yīng)用于臨床，也伴隨出現(xiàn)了一些需要解決的新問題。

    新技術(shù)助力個(gè)體化治療隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，目前高通量分析已被廣泛應(yīng)用于腫瘤的研究。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的基因檢測也逐步從過去靜態(tài)的定性檢測發(fā)展到現(xiàn)在的動(dòng)態(tài)定量檢測。而隨著新的檢測技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，新的生物標(biāo)志物也不斷涌現(xiàn)。

    腫瘤組織標(biāo)本檢測一直是基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但如何進(jìn)行反復(fù)標(biāo)本活檢是臨床面臨的重要問題，液態(tài)活檢的出現(xiàn)為實(shí)時(shí)進(jìn)行基因檢測提供了良好的平臺。目前采用循環(huán)腫瘤細(xì)胞或血漿循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）進(jìn)行的基因檢測已經(jīng)開始在臨床應(yīng)用，越來越多的檢測手段為臨床用藥提供了更有價(jià)值的信息，也可能幫助臨床醫(yī)師監(jiān)測逃逸突變并確定西妥昔單抗再次給藥治療可能有效的患者。

    生物信息學(xué)差異助力個(gè)體化治療通過基因分型及多基因檢測也明確了不同部位結(jié)直腸腫瘤的生物信息學(xué)的差異，為臨床個(gè)體化用藥提供了依據(jù)。既往對于應(yīng)用抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體一直以（K）RAS作為檢測的唯一靶點(diǎn)，而新近研究表明，PIK3CA、EGFR降解通路中的單核多態(tài)性、MicroRNA等均可能作為靶向藥物用藥的參考依據(jù)。

    靶向藥物個(gè)體化應(yīng)用策略探討結(jié)直腸癌患者初始治療策略的制定非常重要，應(yīng)反應(yīng)治療目標(biāo)并考慮潛在副反應(yīng)，對于較大腫瘤負(fù)荷、有癥狀且潛在可切的患者應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用抗EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗。

    近期發(fā)布的一項(xiàng)研究納入接受5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）+伊立替康（FOLFIRI）+西妥昔單抗方案進(jìn)展的患者，隨機(jī)分為5-FU+LV+奧沙利鉑（FOL**）+西妥昔單抗及FOL**組，結(jié)果提示FOL**聯(lián)合西妥昔單抗治療組的KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA野生型腫瘤患者的無進(jìn)展生存期（PFS）有顯著改善，OS也有改善趨勢，提示使用西妥昔單抗繼續(xù)抑制EGFR并改變化療方案是一種潛在的治療策略。

    靶向藥物聯(lián)合治療策略或是未來發(fā)展方向難治性結(jié)直腸癌以多條通路為靶點(diǎn)，如BRAF及PIK3CA等也存在于部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，而針對BRAF及PIK3CA的藥物在多種腫瘤中正在進(jìn)行或已經(jīng)開始在臨床中廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)針對BRAF突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采用達(dá)拉菲尼聯(lián)合MEK抑制劑的小樣本研究顯示，此方案較傳統(tǒng)藥物具有更好的治療療效。一項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用EGFR抑制劑、BRAF抑制劑及MEK抑制劑的研究也提示，患者應(yīng)用此方案緩解時(shí)間更長。以上證據(jù)均提示，聯(lián)合靶向治療可能是較靶向治療聯(lián)合化療更明智的個(gè)體化策略選擇。

    轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的優(yōu)化治療策略

    Kohne教授等就轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的優(yōu)化治療策略進(jìn)行了精彩的論述。Kohne教授首先指出，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，他強(qiáng)調(diào)需要根據(jù)患者的腫瘤生物學(xué)行為、KRAS及其他基因型狀態(tài)等進(jìn)行綜合考慮，優(yōu)化轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療策略，提高患者的生存期。

    轉(zhuǎn)化治療使患者OS獲益更多對于初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病例，研究顯示轉(zhuǎn)化治療可使10%——30%患者轉(zhuǎn)化為可切除，獲得手術(shù)切除，實(shí)現(xiàn)治愈。CRYSTAL、OPUS、CELIM研究等證實(shí)，對于（K）RAS野生型患者，化療聯(lián)合西妥昔單抗較其他治療方案能使更多患者的腫瘤快速縮小，顯著提高有效率，顯著增加R0切除率，使患者OS獲益更多。2013年《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》推薦，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療中，對（K）RAS野生型患者應(yīng)首先考慮化療聯(lián)合西妥昔單抗。

    西妥昔單抗精準(zhǔn)治療延長患者生存時(shí)間在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，KRAS基因是第一個(gè)被證實(shí)可預(yù)測抗EGFR單克隆抗體療效的生物標(biāo)志物，而RAS基因被認(rèn)為有助于更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。在新的靶向藥物在臨床廣泛應(yīng)用之前，基于現(xiàn)有的臨床藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)該合理優(yōu)化治療模式，使患者能從治療中最大化獲益。

    CRYSTAL、PRIME、OPUS等研究已表明，KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者能從化療聯(lián)合抗EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗治療中明確獲益，RAS野生型患者能從西妥昔單抗治療中獲益更多。

    CRYSTAL研究顯示，與FOLFIRI相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案患者的OS獲益增加分別為，KRAS野生型患者3.5個(gè)月（P=0.0093），RAS野生型患者的8.2個(gè)月（P=0.0024）。FIRE-3研究發(fā)現(xiàn)，與FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗患者的OS獲益增加分別為KRAS野生型患者3.7個(gè)月（P=0.017）及RAS野生型患者的7.5個(gè)月（P=0.011）。薈萃分析也證實(shí)，與抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體相比，RAS野生型mCRC患者接受抗EGFR單克隆抗體聯(lián)合化療獲益更多。

    由此可見，對患者基因型進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)分后優(yōu)化治療策略可給患者帶來OS更顯著的延長，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中依據(jù)RAS基因狀況可以最大可能的從臨床中篩選出接受西妥昔單抗治療臨床獲益的患者，進(jìn)而延長此部分患者的生存時(shí)間。

    熱點(diǎn)討論1：腫瘤近期治療療效與晚期生存關(guān)系探討

    近期治療療效與晚期生存關(guān)系  既往的腫瘤治療療效評價(jià)是按照化療藥物的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）來評定，主要參考腫瘤大小及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)作為標(biāo)準(zhǔn)，而分子靶向藥物通過可逆或不可逆的阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成等重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，故這一療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可能并非完全適用于分子靶向藥物。

    從理論而言接受一種治療后腫瘤退縮越明顯，說明腫瘤對藥物越敏感，患者越有可能從治療中獲益。目前臨床中采用客觀緩解率（ORR）作為評價(jià)臨床療效的重要指標(biāo)，但該指標(biāo)能否轉(zhuǎn)化為長期生存還存在很多爭議。

    在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域，近幾年還提出了早期腫瘤縮?。‥TS）和腫瘤緩解深度（DpR）等腫瘤評價(jià)指標(biāo)的概念，這些概念都是對RECIST標(biāo)準(zhǔn)的有效補(bǔ)充。但采用DpR、ETS等近期療效評價(jià)指標(biāo)是否可轉(zhuǎn)化為評估長期生存的問題目前還存在一些爭議。

    來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的張俊教授就腫瘤近期療效評價(jià)是否能夠預(yù)測遠(yuǎn)期生存這一臨床問題進(jìn)行了深入的分析，與會(huì)專家也展開了熱烈討論。

    AVF2107g研究顯示，伊立替康+LV+5-FU（IFL）組和IFL聯(lián)合貝伐珠單抗組患者ORR分別為34.8%和44.8%，OS具有顯著差異（15.6個(gè)月和20.3個(gè)月，P<0.001）。但在OPUS研究中，KRAS野生型亞組患者中，接受西妥昔單抗+化療患者及單純化療患者的ORR分別為58%和34%（P=0.027），而OS分別為22.8個(gè)月和18.5個(gè)月（P=0.39）。從這些研究結(jié)果初步看出，ORR并不一定和OS的表現(xiàn)完全一致。

    DpR和ETS與OS更具一致性，西妥昔單抗使更多患者達(dá)到早期腫瘤縮小和腫瘤深度緩解  FIRE-3研究中發(fā)現(xiàn)，接受靶向藥物+FOLFIRI方案治療RAS野生型患者的PFS在西妥昔單抗組和貝伐珠單抗組中未見差異，但西妥昔單抗組患者的OS卻顯著延長（33.1個(gè)月對25.0個(gè)月，P=0.0056）。這項(xiàng)研究也進(jìn)一步促使臨床研究者開始探討除ORR及PFS之外的因素能否用于患者OS的預(yù)測。DpR和ETS作為結(jié)直腸癌抗EGFR治療的候選指標(biāo)已經(jīng)引起關(guān)注。

    應(yīng)用DpR指標(biāo)來重新審視CRYSTAL研究（西妥昔單抗+FOLFIRI方案對比FOLFIRI方案），兩組的中位DpR為50.9%對33.3%（P<0.0001），與OS23.5個(gè)月對20.0個(gè)月（P=0.0093）結(jié)果一致。FIRE-3研究中西妥昔單抗+FOLFIRI對比貝伐珠單抗+FOLFIRI的DpR分別為44.7%和31.1%（P<0.05），與PFS不同，DpR與OS獲得了一致性的結(jié)論。

    ETS定義為與基線相比，8周時(shí)腫瘤長徑總和至少減少20%，8周與20%這兩個(gè)數(shù)據(jù)是基于大樣本回顧性分析獲得的能夠早期、敏感并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的候選指標(biāo)。在CRYSTAL研究中可發(fā)現(xiàn)，兩組患者ETS分別為62%和49%，并可轉(zhuǎn)化為PFS及OS延長的獲益，并在所有治療有效的患者中，應(yīng)用西妥昔單抗組患者更早出現(xiàn)癥狀緩解。在FIRE-3研究中RAS野生型患者中ETS分別為68.2%和49.1%，這個(gè)差異也與8.1月的OS延長獲益一致，提示與貝伐珠單抗相比，西妥昔單抗使更多患者達(dá)到早期腫瘤縮小和更深的腫瘤退縮。此外，較OS的替代指標(biāo)PFS而言，ETS在結(jié)直腸癌抗EGFR治療中能夠更早、更準(zhǔn)確地替代OS。

    對于腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)識不斷加深，不同作用機(jī)制藥物的問世，現(xiàn)有的各種評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)無疑無法作為評價(jià)的唯一準(zhǔn)則，未來，針對不同藥物的個(gè)體化的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)會(huì)成為臨床研究和治療評價(jià)的趨勢。

    熱點(diǎn)討論2：西妥昔單抗與貝伐珠單抗在（K）RAS野生型患者中的療效比較

    優(yōu)化整體布局，全程管理患者  目前抗VEGF靶向藥物貝伐珠單抗及抗EGFR靶向藥物西妥昔單抗都被廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床治療中。臨床實(shí)踐中面臨的重要問題之一是對于（K）RAS野生型的晚期結(jié)直腸癌患者是使用貝伐珠單抗還是西妥昔單抗。

    北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的李健教授認(rèn)為，回顧兩種單克隆抗體的隨機(jī)對照試驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗在PFS評估中一致性較好，但在ORR及OS評估中一致性不佳，西妥昔單抗則在全部指標(biāo)評估中顯示了較好的一致性。由于兩種藥物機(jī)制不同，單純評估其優(yōu)劣缺少合理性，應(yīng)在臨床策略制定時(shí)優(yōu)化整體布局，實(shí)現(xiàn)全程管理。

    西妥昔單抗一線治療讓患者獲益  更多隨著治療線數(shù)的增加，能接受治療的結(jié)直腸癌患者比例逐漸減少，故可知從一線治療中獲益的患者人數(shù)最多。

    2013年美國腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO）上，針對該問題的第一項(xiàng)頭對頭研究、來自德國的大型Ⅲ期臨床研究FIRE-3結(jié)果發(fā)布，采用FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗對比FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，西妥昔單抗組患者OS較貝伐珠單抗組顯著延長，提示對于此部分患者，先用西妥昔單抗策略或優(yōu)于先用貝伐珠單抗策略。

    在2013年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，F(xiàn)IRE-3研究更新了關(guān)于RAS基因的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對于所有RAS均為野生型患者，西妥昔單抗組的生存則顯著延長[33.1個(gè)月對25.6個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.7，P=0.011]。本研究表明，通過對RAS基因狀態(tài)的篩選，能夠使西妥昔單抗治療的優(yōu)勢人群越來越明確。

    從藥物機(jī)制學(xué)而言，西妥昔單抗的抗腫瘤效應(yīng)至少部分是通過抑制血管生成來實(shí)現(xiàn)的，盡管貝伐珠單抗的耐藥機(jī)制尚未闡明，但VEGF表達(dá)的增加可能導(dǎo)致抗EGFR治療的繼發(fā)耐藥。貝伐珠單抗相關(guān)的血管生成抑制可能干擾西妥昔單抗發(fā)揮作用。也有小樣本的研究證實(shí)了一線選擇貝伐珠單抗將會(huì)影響后續(xù)西妥昔單抗治療的療效，因此晚期結(jié)直腸癌治療過程中將西妥昔單抗作為一線治療，貝伐珠單抗作為后續(xù)治療可能是更佳的治療選擇。

    通過不斷優(yōu)化轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全程治療模式，使患者有機(jī)會(huì)接受兩種靶向藥物的治療，并最大化從治療中獲益可能是今后一段時(shí)間研究的重要方向。

    熱點(diǎn)討論3：僅有肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌治療策略

    讓更多晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)  肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，在診斷原發(fā)癌同時(shí)或6個(gè)月內(nèi)，約25%——30%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，50%——75%的患者在晚期均發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，約38%轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者死亡時(shí)僅有肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者最主要死因。

    綜上所示，對伴肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者的治療策略進(jìn)行仔細(xì)探討非常必要。

    手術(shù)治療是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移唯一潛在治愈的手段，僅有肝轉(zhuǎn)移的患者是晚期結(jié)直腸癌的一個(gè)特殊亞群，大約占晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的38%左右。對于僅有肝轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后相對較好，具有潛在的可切除可能。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院陳功教授就僅有肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者的治療進(jìn)行了全面的探討。

    2012年ESMO將晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者分為四組。

    對于潛在可切除（第1組）和癥狀明顯（第2組）患者，縮小腫瘤為其首選目標(biāo)。多藥聯(lián)合治療是目前指南推薦用藥。特別在第1組患者中有可能通過術(shù)前化療達(dá)到可完全切除的目標(biāo)，因此，臨床治療選擇尤其重要，轉(zhuǎn)化性化療的概念應(yīng)運(yùn)而生。

    應(yīng)用轉(zhuǎn)化性治療的患者為初始不可完全切除，需要通過聯(lián)合治療達(dá)到可切除的程度，注重的是藥物的高反應(yīng)率（能快速縮小腫瘤、有效率高、能提高R0切除率）。

    西妥昔單抗顯著提高患者肝轉(zhuǎn)移切除率  CRYSTAL及OPUS研究均提示，西妥昔單抗聯(lián)合化療可顯著提高患者肝轉(zhuǎn)移切除率。FIRE-3進(jìn)一步提示，在RAS野生型及KRAS野生型的患者中，化療聯(lián)合西妥昔單抗較化療聯(lián)合貝伐珠單抗達(dá)到ETS的患者比例更高（分別為68.2%對49.1%，P=0.0005;62.3%對47.9%，P=0.0015）。FIRE-3及CALGB80405研究還提示，應(yīng)用西妥昔單抗+化療的患者ORR比例較貝伐珠單抗+化療者顯著提高，這也為僅有肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者的R0手術(shù)治療提供了良好的前提。

    POCHER研究顯示，化療聯(lián)合西妥昔單抗治療可使60%的患者達(dá)到R0切除，而貝伐珠單抗聯(lián)合化療的幾項(xiàng)研究均顯示，R0切除的比例不超過40%。

    基于此，對于（K）RAS野生型僅肝轉(zhuǎn)移的患者，化療聯(lián)合西妥昔單抗能夠更大限度地縮小肝轉(zhuǎn)移病灶，并使更多患者有機(jī)會(huì)接受根治性切除，是新輔助化療的優(yōu)選方案。

    當(dāng)前，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療模式也不斷在優(yōu)化的過程中。隨著新的檢測技術(shù)的不斷提高，針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的個(gè)體化檢測靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)及新的治療藥物的產(chǎn)生也使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌個(gè)體化治療不斷深入，精準(zhǔn)治療的目標(biāo)也離我們越來越近。現(xiàn)有循證證據(jù)提示，西妥昔單抗聯(lián)合化療使更多結(jié)直腸癌患者達(dá)到早期腫瘤縮小和腫瘤深度退縮，顯著提高肝轉(zhuǎn)移患者R0切除率，最終為（K）RAS野生型患者帶來更多的OS獲益，給臨床醫(yī)生提供了有力的精準(zhǔn)治療***。