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    在2015中國心臟大會上，北京阜外心血管醫(yī)院心內(nèi)科朱俊教授做了題為“新型口服抗凝藥研究新進展”的精彩報告。

    目前新型口服抗凝藥已經(jīng)在國外批準上市，理想的新型口服抗凝藥物應具備以下特點：①抗凝治療效果不劣于華法林；②出血并發(fā)癥不多于或少于華法林；③具有良好的安全性；④服用方法簡單；⑤較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用；⑥不需頻繁監(jiān)測。新型口服抗凝藥物的靶點多集中于IIa或Xa,該類藥物的研發(fā)幾乎都有龐大的研究計劃，而且均從骨科手術后VTE的預防開始，還涉及VTE治療、非瓣膜性房顫卒中和體循環(huán)栓塞預防等方面。

    RE-VOLUTION是一項大型達比加群全球臨床研究，共入選55000例患者，涉及到骨科VTE一級預防、VTE急性治療、房顫、ACS及人工機械瓣膜等多個方面。利伐沙班研究的規(guī)模則更大，共入選271000例患者，分為4期，部分研究還在進行之中。對比分析RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等研究之后發(fā)現(xiàn)，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班對房顫患者的卒中預防效果不劣于甚至優(yōu)于華法林，大出血事件也并不多于華法林，同時減少出血性卒中與顱內(nèi)出血。
 

    NOAC房顫臨床試驗通常會進行亞組分析，包括不同年齡、不同腎功能、不同地區(qū)、基礎疾病及CHADS2評分等，還有大出血分析與心血管疾病、電復律、合并抗血小板藥物、心衰及糖尿病相關的事后分析。絕大多數(shù)亞組分析和事后分析結(jié)果與總體試驗結(jié)果保持一致，少數(shù)亞組分析也發(fā)現(xiàn)了一些特殊現(xiàn)象：①達比加群150 mg bid組心肌梗死風險是否增加？②達比加群150 mg bid在75歲以上組中增加大出血風險；③利伐沙班增加消化道出血；④依度沙班30 mg組缺血性卒中有增加趨勢。NOAC藥物在電復律、房顫消融、PCI術后、亞洲患者及瓣膜病患者中的應用仍有待研究。

    電復律

    RE-LY房顫復律亞組分析**有1270例患者接受了心臟電復律（1983次），復律前后未改變隨機分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達比加群（110 mg bid與150 mg bid）組血栓發(fā)生率與華法林組無明顯差異，這奠定了NOAC在電復律患者中的應用基礎，ROCKET-AF與ATRISTOTLE（利伐沙班與阿哌沙班）復律亞組也得出了類似結(jié)果。前瞻性研究X-VERT將受試者分為早復律及晚復律患者，兩組均按照2:1比例接受利伐沙班或華法林治療，兩種治療方法帶來的卒中預防效果及出血風險無明顯差異；在晚復律組中，利伐沙班使用者INR更早達標，利伐沙班使用者與華法林使用者在目標時間范圍內(nèi)接受電復律的比例分別為77%與36.3%.

    房顫消融

    很早之前就已有學者進行過達比加群在消融患者中應用的研究，但多數(shù)研究樣本較?。?00例左右），因此這類研究的血栓栓塞非常少，對達比加群或華法林出血風險的結(jié)論也不一致。今年發(fā)表的VENTURE-AF研究也對利伐沙班 vs. 華法林在房顫消融患者中的應用進行了分析，患者術前未停止用藥，以大出血事件為主要終點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組大出血及其他出血事件無顯著差異。

    心肌梗死

    RE-LY試驗第一次公布的結(jié)果表明達比加群治療者心肌梗死發(fā)生率高于華法林組（P=0.048），其后美國FDA對RE-LY試驗全部缺血事件進行分析，不再支持心梗及缺血事件風險增加的觀點，所以該藥需在上市后繼續(xù)觀察。FDA在達比加群上市后公布了對134000例患者的分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示達比加群使用者的心梗發(fā)生率并未增加，而且顱內(nèi)出血及缺血性卒中發(fā)生率也有所減少，但消化道出血增加，丹麥對達比加群（n=4978）與華法林（n=8936）的回顧性研究也未發(fā)現(xiàn)達比加群使用者的心梗風險增加。

    TIMI 51研究受試者在使用雙抗基礎上隨機應用利伐沙班與安慰劑，半年時治療組患者MACE明顯減少（8.9% vs. 10.7%），但大出血風險增加（約2% vs. 1%）。APP**SE-2試驗是在ACS患者中比較聯(lián)用阿哌沙班及阿司匹林與單用阿司匹林的抗凝效果，但因受試者大出血風險增加而提前終止。

    冠心病是抗凝治療中的重要問題，目前有很多研究正在對這一問題進行探討。例如RE-DUAL PCI研究，所有PCI患者隨機接受達比加群150 mg bid+P2Y12抑制劑、達比加群110 mg bid+P2Y12抑制劑或華法林（INR 2.0——3.0）+P2Y12+ASA治療，主要終點為支架血栓事件及支架術后臨床相關出血事件；PIONEER-AF研究則在需PCI的房顫患者中比較了利伐沙班與華法林的出血風險，這些臨床試驗會為我們將來的治療實踐提供有效證據(jù)。

    我們對4項RCT中亞洲人群與非亞洲人群進行比較后發(fā)現(xiàn)，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班在亞洲人群的卒中預防效果更加明顯，而且顯著減少了亞洲患者的大出血風險，達比加群對缺血性卒中的預防效果尤為明顯；在非亞洲人群中，達比加群和利伐沙班都增加胃腸道出血，亞洲人群中未見該趨勢。整體而言，NOAC在亞洲人群中具有良好的安全有效性。

    瓣膜性心臟病

    ARISTOTLE入選了4808例（26.4%）瓣膜病患者，包括二尖瓣返流、二尖瓣輕度狹窄、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣返流及既往心臟瓣膜手術史患者，事后分析結(jié)果表明阿哌沙班在瓣膜病患者與非瓣膜病患者中的療效一致，仍需更多研究。RE-ALIGN試驗擬在機械瓣置換術后患者中比較達比加群或華法林的效果，但因血栓和出血事件增多而被提前終止，因此在機械瓣植入者中我們更偏向使用華法林。

    新型口服抗凝藥物暫露頭腳，將在多個抗凝領域中發(fā)揮巨大的作用，但仍有很多問題需要等待臨床試驗的新證據(jù)。遵循指南，提高包括華法林在內(nèi)的抗凝治療率是我們面臨的重要任務。