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    2013 年乳腺癌領(lǐng)域臨床研究進(jìn)展可謂是“ 精彩紛呈”,無論是預(yù)防還是治療，無論是內(nèi)分泌治療還是靶向治療，都有很多值得關(guān)注的內(nèi)容。同時(shí)，2014 年乳腺癌領(lǐng)域又將發(fā)生哪些重要事件？ 下文一一揭曉。

    阿那曲唑可使高風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病率降低一半

    2013 年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（S**S）公布了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)—— 國際乳腺癌干預(yù)研究Ⅱ（IBIS-Ⅱ）的結(jié)果。該研究的主要終點(diǎn)是確定阿那曲唑預(yù)防乳腺癌（包括侵襲性和導(dǎo)管原位癌）的療效。從2003年到2012年，共有3864 例絕經(jīng)后婦女進(jìn)入阿那曲唑組，1944例進(jìn)入安慰劑組，中位年齡59.3歲，47.0%的婦女在入組前曾接受激素替代治療（HRT）。截止首次分析時(shí)為止，中位隨訪時(shí)間是5.04年，共發(fā)生125個(gè)乳腺癌事件。另有13例患者的資料仍未收齊，還有35例患者已經(jīng)死亡。該研究結(jié)果表明，處于發(fā)病高危風(fēng)險(xiǎn)中的絕經(jīng)后女性使用芳香化酶抑制劑阿那曲唑可使高風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病率降低一半。阿那曲唑組女性有2%發(fā)生乳腺癌，安慰劑組則有4%發(fā)生乳腺癌（風(fēng)險(xiǎn)比為0.47,P <0.0001），表明該藥可能是乳腺癌預(yù)防有效的新選擇。該研究同時(shí)被發(fā)表在《柳葉刀》上。

    ASCO 發(fā)布新版乳腺癌預(yù)防指南

    繼1999年和2009年發(fā)表了前兩版指南后，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）日前發(fā)布了第3版乳腺癌預(yù)防指南?；诙囗?xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的觀察結(jié)果，即口服他莫昔芬（TAM）治療降低風(fēng)險(xiǎn)的獲益在這些患者中可持續(xù)至少10年，該指南作出如下推薦：對(duì)于年齡≥35歲的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高或患有小葉原位癌（LCIS）的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性，為了降低ER陽性浸潤性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議每日口服TAM20 mg 5年。風(fēng)險(xiǎn)增高的定義為根據(jù)美國**癌癥研究所（NCI）乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具或等效工具預(yù)測(cè)的5 年絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)≥1.66%.

    一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于年齡≥35歲的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高或患有LCIS的絕經(jīng)后女性，為了降低ER陽性浸潤性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議每日口服依西美坦25 mg（代替TAM或雷洛昔芬）5年，但依西美坦尚未獲得批準(zhǔn)用于預(yù)防乳腺癌。對(duì)于有深靜脈血栓、肺栓塞、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史的患者，不建議使用TAM 或雷洛昔芬，另外也不建議在長(zhǎng)期制動(dòng)期間使用這兩種藥物。對(duì)妊娠或可能妊娠或正在哺乳的女性，不建議使用雷洛昔芬，并且該藥不得與激素治療合用。依西美坦不得用于絕經(jīng)前女性。

   

    在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗能夠提高三陰性乳腺癌的pCR 率

    2013 年S**S 公布了I-SPY 2 試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)是在生物標(biāo)志物亞型內(nèi)采用自適應(yīng)隨機(jī)方法，針對(duì)高危Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌婦女，評(píng)價(jià)一系列新藥/聯(lián)合方案加入標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療（T/AC:紫杉醇，qw×12;多柔比星和環(huán)磷酰胺，q2——3w×4）對(duì)比單用T/AC（對(duì)照組）療效的多中心Ⅱ期試驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解（pCR）率。結(jié)果顯示，添加PARP 抑制劑velparib（ABT-888）和化療藥物卡鉑至標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療方案可改善三陰性乳腺癌（T**）的療效。另一項(xiàng)在該會(huì)議中報(bào)道的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)則探索了在T**術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)化療方案（紫杉醇80 mg/m2,qw×12,接著用多柔比星60 mg/m2 +環(huán)磷酰胺600 mg/m2,q2w×4）的基礎(chǔ)上添加卡鉑和（或）貝伐珠單抗的效果。共入組454 例。該研究的初步結(jié)果表明，在Ⅱ——Ⅲ期T**中，在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗能夠提高pCR率。同時(shí)加入卡鉑和貝伐珠單抗有相加作用：乳腺pCR 率為60.6%,乳腺和腋窩同時(shí)pCR率為50%.但增加貝伐珠單抗也會(huì)明顯增加毒性反應(yīng)，因此，研究者建議不應(yīng)將貝伐珠單抗常規(guī)增加到新輔助化療中。

    NOAH 研究的結(jié)果支持pCR 率作為首要研究終點(diǎn)的可行性，認(rèn)為pCR 率在抗HER2 靶向藥物新輔助治療未來的臨床研究中可以早期提示生存益處。

    新輔助靶向治療顯著改善HER2 陽性乳腺癌患者預(yù)后

    近年來，已有研究證明，在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的新輔助化療傳統(tǒng)方案中加入曲妥珠單抗可以大幅度提高pCR率將近一倍，并且明顯改善患者預(yù)后。針對(duì)HER2 陽性乳腺癌患者的新的抗HER2 治療藥物或新的化療方案也正在利用新輔助治療平臺(tái)獲得快速的評(píng)價(jià)。2013年ASCO會(huì)議報(bào)道了3項(xiàng)較大規(guī)模的新輔助靶向治療的臨床研究。

    ACOSOG Z1041 （Alliance） 研究Z1041研究比較了HER2陽性可手術(shù)乳腺癌FEC序貫紫杉醇+曲妥珠單抗方案（FEC →P+T）和紫杉醇+曲妥珠單抗序貫FEC+曲妥珠單抗（P+T → FEC+T）方案的新輔助治療療效。結(jié)果表明，在傳統(tǒng)的含蒽環(huán)和紫杉類方案基礎(chǔ)上增加曲妥珠單抗，可以獲得較高的pCR率。曲妥珠單抗給藥的時(shí)機(jī)對(duì)乳腺及腋窩淋巴結(jié)病灶的pCR無顯著影響，同步給予蒽環(huán)類和曲妥珠單抗不能改善pCR.

    兩組心臟事件均在可接受范圍內(nèi)且無明顯差異。

    NOAH研究繼2010年報(bào)告了中位隨訪3.2 年的生存結(jié)果后，2013 年ASCO 會(huì)議又報(bào)告了NOAH 研究5.4 年的生存隨訪結(jié)果：新輔助化療+曲妥珠單抗組和單純新輔助化療組的5年無事件生存（EFS）率分別為57.5%和43.3%（P =0.016,風(fēng)險(xiǎn)比為0.64），含曲妥珠單抗的新輔助治療較不含曲妥珠單抗者降低5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)36%;兩組的5年總生存（OS）率分別為73.5%和62.9%（P =0.055,風(fēng)險(xiǎn)比為0.66），含曲妥珠單抗組有生存優(yōu)勢(shì)，但尚未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？偟膩碚f，NOAH研究的結(jié)果支持pCR率作為首要研究終點(diǎn)的可行性，認(rèn)為pCR率在抗HER2靶向藥物新輔助治療未來的臨床研究中可以早期提示生存益處。

    CALGB40601 研究CALGB40601是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，共入組296例患者，被隨機(jī)分為3組：紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（TH）組，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗及拉帕替尼（THL）組，紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼（TL）組。推薦所有患者采用密集AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）方案化療，并完成曲妥珠單抗輔助治療至1年。結(jié)果顯示，在TH基礎(chǔ)上增加L治療，雖然在數(shù)值上獲得了較高的pCR率，但兩組差別并未達(dá)到研究設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且接受拉帕替尼治療的患者3度毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯較未接受拉帕替尼治療者高。該研究還發(fā)現(xiàn)，激素受體陰性患者的pCR率比受體陽性患者高。

    NeoALTTO研究2013年S**S報(bào)告的最新隨診結(jié)果顯示，對(duì)455例HER2陽性乳腺癌患者，應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗雙重抗HER2治療較拉帕替尼或曲妥珠單抗單藥治療，能夠顯著提高pCR 率（分別為51.3%、24.7%、29.5%,兩組P <0.01），同時(shí)能夠顯著提高3年無事件生存率。值得注意的是，這一改善與pCR有關(guān)聯(lián)，這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)槎x為在乳腺和淋巴結(jié)不存在浸潤性癌的pCR,已經(jīng)通過了美國FDA批準(zhǔn)作為新輔助治療試驗(yàn)藥物加速審批的依據(jù)。

    GeparQuattro研究2013年S**S報(bào)道的GeparQuattro研究結(jié)果顯示，早期HER2陽性乳腺癌內(nèi)存在浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）表明患者可從曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療中獲益。在新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，TIL增加10%可使pCR率顯著提高（P =0.037），此結(jié)果與之前報(bào)道的FinHER 研究結(jié)果一致。對(duì)FinHER研究中的標(biāo)本進(jìn)行基因表達(dá)分析揭示，IDD1和CXCL13與TIL高度相關(guān)（P 值均<0.001），沒有免疫基因與HER2+乳腺癌患者預(yù)后顯著相關(guān)，但PD-1和IDD1高表達(dá)者接受曲妥珠單抗治療時(shí)DDFS 獲益更大（PD-1 的P 值為0.029,IDD1 的P 值為0.039）。

   

    在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗不能進(jìn)一步改善HER2 陽性乳腺癌患者預(yù)后

    2013 年S**S 報(bào)告了BETH 研究的初步結(jié)果，該研究主要探索對(duì)HER2陽性早期乳腺癌患者，在TCH 輔助方案基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗能否更多獲益。中位隨訪38個(gè)月，兩組患者無病生存（DFS）率均為92%,表明在標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗并不能改善患者的預(yù)后。

    乳腺癌術(shù)后輔助治療新方式

    紫杉醇每周方案2013年S**S報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，較低劑量紫杉醇每周一次與標(biāo)準(zhǔn)劑量?jī)芍芤淮沃委熜g(shù)后高危早期乳腺癌婦女，其無進(jìn)展生存率相似。但某些副作用在兩周方案更為常見，這表明每周一次方案也許更可取。

    10年TAM輔助治療ATLAS是一項(xiàng)納入3428 例ER 陽性早期乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療Ⅲ期臨床研究，患者在完成TAM 5年輔助治療后隨機(jī)分入繼續(xù)給藥至10年及停止TAM治療兩組。結(jié)果顯示，無論乳腺癌相關(guān)死亡率或總死亡率，TAM 10年組均較TAM 5年組更低。另一項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（aTTom）也獲得相似結(jié)果?？梢姡娱L(zhǎng)TAM輔助治療時(shí)間可以明顯降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。近期發(fā)表的2013年ASCO年度進(jìn)展報(bào)告中強(qiáng)調(diào)，TAM 10年有望成為新的輔助內(nèi)分泌治療推薦給藥模式。

    美國FDA 于2013 年2 月正式批準(zhǔn)T-DM1 作為治療HER2 陽性晚期乳腺癌患者的藥物。

    mTOR 抑制劑依維莫司可克服曲妥珠單抗耐藥

    BOLERO-3 研究BOLERO-3 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，患者均對(duì)曲妥珠單抗耐藥，隨機(jī)分入每周曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合或不聯(lián)合依維莫司組。2013 年ASCO 會(huì)議上報(bào)告了該

    究結(jié)果：依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗+化療組較不含依維莫司組降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)22%[無進(jìn)展生存（PFS），風(fēng)險(xiǎn)比為0.78,P =0.0067],OS結(jié)果因隨診時(shí)間較短，尚未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組OS曲線表現(xiàn)了明顯的分離趨勢(shì)。BOLERO-3亞組分析顯示，在任何年齡組、種族、患者一般狀況及受體狀態(tài)的亞組，含依維莫司組的患者都是獲益的。不同的是，對(duì)于沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者和曾經(jīng)使用過曲妥珠單抗的患者，依維莫司組患者獲益更明顯。

    T-DM1 獲美國FDA 批準(zhǔn)為HER2陽性晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物

    T-DM1是新型抗體-藥物偶聯(lián)物，具有曲妥珠單抗類似的生物活性，可特異性地將強(qiáng)效抗微管藥物DM1釋放至HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)。

    EMILIA 試驗(yàn)是T-DM1 關(guān)鍵性的Ⅲ期研究，目的在于評(píng)價(jià)T-DM1 對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往接受紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療失敗的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性。入組991例，隨機(jī)分入兩組。結(jié)果表明，T-DM1 單藥治療較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（中位PFS 期分別為9.6個(gè)月和6.4 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.65,P <0.001），更加可喜的是，接受T-DM1 治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低（中位生存期分別為30.9個(gè)月和25.1個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.68,P <0.001），客觀有效率分別為43.6% 和30.8%（P <0.001）。T-DM1組患者3到4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率較拉帕替尼組低（41%和57%），而血小板減少和血清轉(zhuǎn)氨酶升高在T-DM1組要高，腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹的發(fā)生率則在拉帕替尼組高。同時(shí)該研究也顯示T-DM1對(duì)于改善患者生活質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)?？傊?，T-DM1可以顯著延長(zhǎng)既往接受曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS與OS,而且毒性較拉帕替尼組低，其總體耐受性良好。這一結(jié)果與之前Ⅱ期TDM4450g研究報(bào)告一致?；谶@一結(jié)果，美國FDA于2013 年2 月正式批準(zhǔn)T-DM1 作為治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的藥物。

    晚期乳腺癌患者不能從**切除術(shù)中獲益

    2013 年S**S 上，來自印度的Rajendra Badwe教授報(bào)道，對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行初始化療有效后，放療和手術(shù)切除乳腺腫瘤和腋窩淋巴結(jié)不會(huì)提供額外益處。該研究共入選350例患者，其中局部區(qū)域治療（LRT）組173例，無LRT（No-LRT）組177例。中位隨訪17個(gè)月，共有218例死亡（LRT組111例，No-LRT組107例）。兩組中位OS 期分別為18.8 個(gè)月和20.5 個(gè)月（P =0.80），2年OS率分別為40.8%和43.3%.另一項(xiàng)試驗(yàn)將未經(jīng)過治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分配到手術(shù)切除原發(fā)腫瘤組和非手術(shù)組，結(jié)果與印度學(xué)者報(bào)道的相似。以上結(jié)果表明，那些接受**切除術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃聯(lián)合放療的患者，與單用藥物治療的患者比較，OS并未延長(zhǎng)。
 

    受體陽性低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的年齡較**腺癌患者接受保乳術(shù)后進(jìn)行放療的絕對(duì)益處很小

    PRIME Ⅱ是一項(xiàng)有關(guān)乳腺癌低危、高齡人群術(shù)后放療的Ⅱ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)將年齡為65歲的1326例患者隨機(jī)分配到術(shù)后放療組（658 例）和不放療組（668 例），而評(píng)估放療在這組人群中的作用。結(jié)果顯示，放療組

    與不放療組患者的同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)（IBTR）率分別為0.6%和2.7%（P =0.004），5年OS 率分別為97.0%和96.4%（P =0.5%）。兩組患者區(qū)域復(fù)發(fā)（0.5% 對(duì)0.8%）、對(duì)側(cè)乳腺癌（0.5%對(duì)0.7%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（0.3%對(duì)0.5%）均無顯著差異。另外，無乳腺癌生存率分別為98.5%和96.4%（P =0.03），出現(xiàn)這種差異是由于在不放療組患者中IBTR 更多。上述研究表明，未接受放療者的5 年IBTR 率僅為2.7%.雖然放療顯著降低IBTR率，但絕對(duì)數(shù)非常少，且放療并未降低區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和OS率。因此，對(duì)年齡較大的受體陽性低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者，在保乳術(shù)后進(jìn)行放療的絕對(duì)益處很小，可能內(nèi)分泌治療就已足夠。

    小結(jié)與展望

    乳腺癌的預(yù)防除了TAM或雷洛昔芬以外，對(duì)于絕經(jīng)后婦女，新的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，芳香化酶抑制劑依西美坦和阿那曲唑有可能成為一種新的選擇。

    由于目前諸多的抗HER2 靶向藥物及可能逆轉(zhuǎn)耐藥的mTOR 抑制劑的參與，HER2 陽性乳腺癌治療有了更多選擇。在此基礎(chǔ)上，優(yōu)化治療方案和治療順序、謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)雙靶向藥物聯(lián)合化療的安全性成為新形勢(shì)下值得深入探討的課題。對(duì)于早期乳腺癌輔助治療，新的靶向治療藥物的參與，傳統(tǒng)給藥方式的改進(jìn)，內(nèi)分泌治療藥物服藥時(shí)間的延長(zhǎng)都為進(jìn)一步降低早期乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)提供了可能。

    隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對(duì)乳腺癌本質(zhì)會(huì)有更深入的了解。在此基礎(chǔ)上，將會(huì)開發(fā)越來越多針對(duì)特定靶點(diǎn)的分子靶向藥物并快速進(jìn)入臨床研究。同時(shí)，我們將發(fā)現(xiàn)越來越多新型的潛在預(yù)后和預(yù)測(cè)標(biāo)志物以判斷患者預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療。多中心、大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)也會(huì)越來越多，其結(jié)果將不斷改變、更新我們的臨床實(shí)踐。

    作者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院  徐兵河

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