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自2010年III期臨床試驗首次證實依匹木單抗（ipilimumab）可改善惡性黑色素瘤患者總生存率，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）在腫瘤免疫治療領(lǐng)域不斷取得進(jìn)展，深刻變革了腫瘤治療理念，將治療靶點由腫瘤轉(zhuǎn)向自身免疫系統(tǒng)，2018年榮獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎。ICI通過抑制免疫檢查點（如細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1, PD-1）及程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）等），阻斷腫瘤免疫逃逸機(jī)制，促進(jìn)機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答，改善腫瘤患者生存，但伴隨而來的是對全身其他臟器產(chǎn)生的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events, irAE），心臟毒性是其中少見但嚴(yán)重的irAE。ICI相關(guān)心臟毒性初期多為零星的個案報道，近年來隨著ICI臨床應(yīng)用的開展及適應(yīng)癥的擴(kuò)大，相關(guān)病例不斷增多，ICI相關(guān)心臟毒性逐漸成為熱點，出現(xiàn)樣本量增多的病例系列、回顧性分析 、注冊登記研究及meta分析等，但目前對其機(jī)制及管理等方面的理解仍十分有限。既往ICI在中國尚處于臨床試驗階段，已觀察到部分出現(xiàn)心臟毒性的患者，近期ICI在中國逐步上市，預(yù)計ICI相關(guān)心臟毒性的病例將不斷增多，提高臨床醫(yī)生對其的認(rèn)識十分必要。在此根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，對ICI相關(guān)心臟毒性的臨床表現(xiàn)、機(jī)制、診斷、治療及預(yù)后等做一綜述。

免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用進(jìn)展

免疫調(diào)節(jié)點（如CTLA-4、PD-1等）是機(jī)體抑制T細(xì)胞過度活化，阻斷自身免疫應(yīng)答失控的重要機(jī)制。腫瘤抗原經(jīng)抗原遞呈細(xì)胞（antigen?presenting?cells,?APC）遞呈后，通過主要組織相容復(fù)合物（major histocompatibility complex, MHC）與T細(xì)胞受體（T cell?receptor,?TCR）結(jié)合，激活純真T細(xì)胞，T細(xì)胞表面的CD28與APC表面的CD80(B7-1)或CD86(B7-2)結(jié)合對此過程起協(xié)同作用，而T細(xì)胞表達(dá)的CTLA-4可與CD28競爭性結(jié)合CD80/CD86，阻止T細(xì)胞激活并使之失能，同時CTLA-4可增強調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞的活性，起到免疫抑制作用。腫瘤細(xì)胞還可表達(dá)PD-L1，通過與效應(yīng)T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合使其失活并凋亡，導(dǎo)致免疫逃逸。免疫調(diào)節(jié)點抑制劑通過阻斷CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫下調(diào)機(jī)制位點，激活自身免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答，起到抗腫瘤作用。目前已有數(shù)個ICI （如CTLA-4抑制劑: iplimumab；PD-1抑制劑: pembrolizumab，nivolumab；PD-L1抑制劑: atezolizumab , avelumab，durvalumab）經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)并上市，獲準(zhǔn)用于多種不同腫瘤（如非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、淋巴瘤、頭頸部腫瘤等），臨床研究證實其有效性，可改善多種腫瘤患者的總生存率，其中nivolumab和pembrolizumab已于2018年在中國上市。ICI在激活免疫系統(tǒng)起抗腫瘤作用的同時，可能產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，引起irAE，其機(jī)制尚不完全明確，推測與其打破機(jī)體自身免疫與免疫耐受之間的平衡有關(guān)。ICI相關(guān)不良反應(yīng)十分常見，全身各個臟器均可受累，常見的有皮疹、結(jié)腸炎、肝炎、甲狀腺炎等，少見但嚴(yán)重的irAE包括肺炎、腎損傷、心臟毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等，根據(jù)Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)標(biāo)準(zhǔn)，大部分不良反應(yīng)為1-2級，患者對其耐受性通常良好。免疫相關(guān)心臟毒性在irAE中發(fā)生率低但進(jìn)展迅速，死亡率高，需引起重視。

圖源（Varricchi G, Galdiero MR, Tocchetti CG: Cardiac Toxicity of Immune Checkpoint Inhibitors: Cardio-Oncology Meets Immunology. Circulation 2017, 136(21):1989-1992.DOI：10.1161/circulationaha.117.029626）

免疫檢查點抑制劑心臟毒性

1 發(fā)生率

對百時美施貴寶公司截至2016年4月的藥物安全性數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析顯示，0.09%接受ICI治療的患者出現(xiàn)心肌炎，其中接受ICI聯(lián)合治療的患者發(fā)生心肌炎的比例更高（0.27%），診斷中位時間是接受首次ICI治療后17天。但在一項8個臨床中心的注冊登記研究中，1.14%接受ICI治療患者發(fā)生心肌炎，發(fā)病中位時間是首次治療后34天。由于既往ICI應(yīng)用過程中心臟相關(guān)實驗室指標(biāo)監(jiān)測及影像學(xué)檢查并非常規(guī)，實際發(fā)病率可能更高。大部分ICI相關(guān)心臟毒性發(fā)生于首次治療后2-3月內(nèi)，但也有遲發(fā)性起病的報道。ICI相關(guān)心臟毒性發(fā)生的危險因素尚不十分明確，可能相關(guān)的因素包括合并自身免疫性疾病、基礎(chǔ)心臟疾病、糖尿病，聯(lián)合用藥等。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 心肌炎：心肌炎是ICI相關(guān)心臟毒性中最常被報道的，臨床表現(xiàn)以充血性心力衰竭、心律失常等相關(guān)癥狀為主，異質(zhì)性較大且不特異，胸悶、氣短、乏力等是常見的主訴，也可以惡心等不典型癥狀起病，部分患者可無癥狀，僅表現(xiàn)為心臟標(biāo)志物升高，而部分嚴(yán)重患者可表現(xiàn)為暴發(fā)性心力衰竭，甚至快速進(jìn)展的心源性休克。大部分ICI相關(guān)心肌炎患者有心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin, cTn）的升高，心電圖及超聲心動圖異常亦很常見，患者的射血分?jǐn)?shù)可正常或出現(xiàn)不同程度的減低。許多患者在發(fā)生ICI相關(guān)心肌炎的同時合并其他irAEs，其中最常見的是肌炎，約有1/4的患者合并肌炎。

2.2 心律失常：心律失常是ICI相關(guān)心臟毒性的另一重要表現(xiàn)，可與左心收縮功能障礙合并或單獨出現(xiàn)，患者可發(fā)生房顫、室上性或室性心動過速等各種心律失常，傳導(dǎo)阻滯十分常見，且常常進(jìn)展至完全性傳導(dǎo)阻滯，甚至發(fā)生心臟驟停，尸檢可見淋巴細(xì)胞浸潤竇房結(jié)及房室結(jié)。

2.3 其他：ICI治療相關(guān)心包炎、心包積液、心包填塞等已多次被報道，可出現(xiàn)于治療開始后的10至50周，對心包積液相關(guān)病因（如感染性、腫瘤性等）篩查未見明顯陽性結(jié)果。ICI相關(guān)心包炎發(fā)生機(jī)制尚不明確，考慮可能與細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤心包相關(guān)，患者在糖皮質(zhì)激素輔以心包引流等治療后好轉(zhuǎn)。ICI還被報道可引起高血壓、癥狀性竇性心動過速、心絞痛、Takotusbo樣心肌病等。

3 機(jī)制

ICI相關(guān)心臟毒性的確切機(jī)制尚不十分明確?；A(chǔ)研究表明心肌抗原激活T淋巴細(xì)胞在自身免疫性心肌炎的發(fā)生中起重要作用。免疫檢查點CTLA-4、PD-1等參與建立針對活化T細(xì)胞的外周免疫耐受機(jī)制，在動物試驗中，CTLA-4、PD-1與PD-L1有助于保護(hù)心肌免受免疫相關(guān)損傷。Love等報道CTLA-4可限制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖，阻斷心肌炎病理生理機(jī)制，CTLA-4缺陷的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞較野生型細(xì)胞毒性T細(xì)胞更易導(dǎo)致致命性心肌炎。Nishimura和Okazaki等的研究顯示PD-1基因敲除小鼠可出現(xiàn)抗肌鈣蛋白抗體介導(dǎo)的擴(kuò)張性心肌病。PD-1缺陷的自身免疫疾病模型小鼠可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞性心肌炎，在PD-L1缺陷小鼠中亦觀察到類似的致死性淋巴細(xì)胞性心肌炎。CTLA-4抑制劑通過與CD80/CD86競爭性結(jié)合CTLA-4，PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合，破壞外周免疫耐受，使T細(xì)胞的激活易化，導(dǎo)致心臟損害。此外，對ICI相關(guān)心肌炎患者的尸檢顯示心肌、骨骼肌及腫瘤組織可見大量T細(xì)胞浸潤，對浸潤淋巴細(xì)胞TCR的測序發(fā)現(xiàn)三者存在高度克隆擴(kuò)增，同時腫瘤組織中檢出肌肉特異性抗原，提示心肌與腫瘤組織表達(dá)相同抗原可能是ICI相關(guān)心臟毒性的機(jī)制之一。

4 診斷

ICI相關(guān)心臟毒性起病急驟，致死率高，需要臨床醫(yī)生提高警惕、及時識別。初始評估包括詳細(xì)的病史詢問及體格檢查，應(yīng)迅速地對患者的心功能、血流動力學(xué)穩(wěn)定性、電生理異常等情況進(jìn)行綜合評估，注意有無危及生命的緊急情況。心電圖及cTn檢查是初步檢查的重要手段。心電圖異常在ICI相關(guān)心臟毒性中十分常見，包括ST-T變化、束支阻滯、快速/緩慢心律失常等，靈敏度及特異度有限，但其在識別完全性傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速等心律失常中的作用毋庸置疑，必要時還可行動態(tài)心電圖或持續(xù)心電監(jiān)測。心臟標(biāo)志物（如cTn、肌酸激酶等）對心臟損傷有重要診斷意義。大部分已報道的暴發(fā)性心肌炎患者存在cTn升高，但cTn正常不能完全除外ICI相關(guān)心臟毒性，特別是在ICI治療晚期起病者。其他指標(biāo)如腦利鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）、N端-腦利鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP）、血沉、C反應(yīng)蛋白、自身免疫抗體等亦有助于輔助診斷。指南建議在ICI治療前留取基線心電圖及心臟標(biāo)志物檢查，并在治療過程中定期監(jiān)測，出現(xiàn)癥狀時及時復(fù)查。

對于懷疑ICI相關(guān)心臟損害的患者下一步可行超聲心動圖或心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance imaging, CMR）檢查。典型的心肌炎發(fā)生時可出現(xiàn)室壁增厚、心室收縮功能減低、彌漫性或局限性室壁運動減低等，但多隨病情演進(jìn)而呈動態(tài)變化，建議反復(fù)行超聲心動圖檢查。CMR空間分辨率高，可對心肌組織特征進(jìn)行無創(chuàng)評估，心肌炎癥浸潤時毛細(xì)血管滲透性增加，可出現(xiàn)組織水腫及細(xì)胞壞死，CMR檢查可出現(xiàn)釓造影劑延遲強化等表現(xiàn)，能為診斷提供更多信息。但CMR亦存在局限性，如檢查時間過長、正在接受呼吸循環(huán)支持或起搏器治療的重癥患者無法進(jìn)行檢查等。

根據(jù)Dallas標(biāo)準(zhǔn)，心內(nèi)膜活檢仍是ICI相關(guān)心肌炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于其有創(chuàng)性、風(fēng)險性及活檢范圍局限性等缺點，心內(nèi)膜活檢目前仍未常規(guī)普及，是否行心內(nèi)膜活檢應(yīng)由心內(nèi)科醫(yī)生、腫瘤科醫(yī)生、患者及家屬等共同討論，綜合考慮患者病情及預(yù)后、活檢相關(guān)獲益與風(fēng)險（如心肌穿孔、心律失常、心包填塞等）后決定。ICI相關(guān)心臟毒性患者心內(nèi)膜活檢病理可見心肌組織淋巴細(xì)胞浸潤伴或不伴纖維化，可累及竇房結(jié)、房室結(jié)等，免疫組化染色可見CD4+及CD8+ T細(xì)胞、CD68+巨噬細(xì)胞等，同時可見FOXP3+ Treg細(xì)胞減少，CD20-有助于除外抗體介導(dǎo)免疫反應(yīng)。

懷疑ICI相關(guān)心臟損害的同時需進(jìn)行充分的鑒別診斷，注意除外其他病因?qū)е碌男呐K損害，冠脈造影、冠脈CTA等有助于除外缺血性心臟病，病毒相關(guān)血清學(xué)檢查、心內(nèi)膜活檢組織PCR擴(kuò)增等有助于排除病毒性心肌炎。腫瘤患者多存在合并用藥，需充分考慮其他可能導(dǎo)致心臟毒性的藥物。

對于發(fā)生ICI相關(guān)心臟毒性的患者，為評估病情及指導(dǎo)治療，應(yīng)根據(jù)CTCAE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級：1級：無癥狀，但心臟標(biāo)志物檢查（如cTn、BNP）異?；蛐碾妶D異常；2級：中等活動出現(xiàn)癥狀，伴實驗室檢查異常；3級：休息或輕微活動時出現(xiàn)癥狀，需要干預(yù)；4級：危及生命，需要緊急干預(yù)（如持續(xù)靜脈治療、機(jī)械循環(huán)支持）。

5 治療

ICI相關(guān)心臟損害常進(jìn)展迅速，一旦診斷需盡快啟動治療。目前關(guān)于ICI相關(guān)心臟毒性治療的前瞻性研究很少，癌癥免疫治療協(xié)會（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology, ESMO）、美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）、國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）等根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗及有限證據(jù)，在指南中對ICI相關(guān)心臟毒性的處理作出了相應(yīng)推薦，對臨床實踐具有一定指導(dǎo)意義。停止ICI治療及免疫抑制治療目前仍是ICI相關(guān)心臟損害治療的基石，糖皮質(zhì)激素是免疫抑制治療中的一線藥物，盡早開始大劑量激素治療可改善ICI相關(guān)心臟損害患者左室收縮功能，減少主要心血管不良事件（major adverse cardiac events, MACE）。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的用量，對于ICI相關(guān)心肌炎，推薦初始盡快予大劑量（1-2mg/kg）強的松或甲強龍（根據(jù)病情決定靜脈或口服給藥），對于病情嚴(yán)重（3-4級）或大劑量激素治療3-5天后反應(yīng)欠佳的患者，可考慮激素沖擊治療（甲強龍1g靜脈輸注3-5天）?；颊卟∏榉€(wěn)定、心功能恢復(fù)至基線水平后可考慮開始減量，在4-6周內(nèi)逐漸減停。對重癥心肌炎、糖皮質(zhì)激素治療無效或不耐受的患者，可考慮加用他克莫司、嗎替麥考霉酚酸酯、英夫利昔單抗、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、血漿置換等其他免疫調(diào)節(jié)治療。需要注意的是，英夫利昔單抗曾被觀察到可能導(dǎo)致心衰的發(fā)生及惡化，其應(yīng)用存在爭議。

在免疫抑制治療的同時，支持治療亦十分重要，建議取得心內(nèi)科醫(yī)生的協(xié)助。充血性心衰患者應(yīng)適當(dāng)利尿，并在可耐受的情況下逐步加用β受體阻滯劑、RAAS阻滯劑等心血管指南推薦的治療，心包積液患者可適當(dāng)行心包引流，發(fā)生心律失常的患者需根據(jù)情況予抗心律失常治療，對于出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯的患者，進(jìn)展至完全性傳導(dǎo)阻滯的比例較高，應(yīng)適當(dāng)放寬起搏器植入指征。部分患者病情呈暴發(fā)性進(jìn)展，迅速出現(xiàn)心源性休克及多臟器功能衰竭，最終導(dǎo)致死亡，對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者應(yīng)盡早予有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測并加強循環(huán)支持治療。

發(fā)生ICI相關(guān)心臟損害的患者通常不建議再次嘗試ICI治療，ASCO指南建議所有發(fā)生ICI相關(guān)心臟毒性的患者終身禁用ICI，而NCCN指南中對于發(fā)生1級心臟毒性的患者，癥狀好轉(zhuǎn)后可考慮再次嘗試ICI治療。對于許多晚期腫瘤患者而言，ICI可能是唯一可行治療，是否重啟及何時重啟ICI治療需根據(jù)腫瘤病情、ICI治療反應(yīng)性、備選療法、心臟毒性嚴(yán)重程度、對免疫抑制治療的反應(yīng)性、患者意愿等進(jìn)行個體化考量，由腫瘤科醫(yī)生、心內(nèi)科醫(yī)生及患者共同討論決定。對于決定重啟治療的患者，可考慮換用其他類型的單個ICI治療并進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。

6 預(yù)后

目前關(guān)于ICI相關(guān)心臟毒性的報道多為個案報道及小規(guī)模回顧性研究，偏倚較大，對其預(yù)后的認(rèn)識有限。世界衛(wèi)生組織個人病例安全數(shù)據(jù)庫分析顯示，101名ICI治療后發(fā)生心肌炎的患者中有46例（46%）死亡，接受PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療者死亡率高于PD-1或PD-L1抑制劑單藥治療者（67% vs 36%, p=0.008）,5位接受ipilimumab單藥治療的患者中亦有3位（60%）死亡?，F(xiàn)有報道顯示ICI相關(guān)心肌炎較其他病因所致心肌炎預(yù)后更差，Mahmood等還發(fā)現(xiàn)cTn升高、糖皮質(zhì)激素用量低等與預(yù)后不良相關(guān)。未來的大規(guī)模、前瞻性的隨訪研究將有助于進(jìn)一步明確ICI相關(guān)心臟損害患者的長期預(yù)后。

討論

ICI的出現(xiàn)是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要里程碑，可明顯抑制腫瘤增殖，改善患者生存，在實體及血液系統(tǒng)腫瘤中均取得良好療效，為腫瘤患者提供更多治療選擇，但伴隨而來的是irAE的發(fā)生。心臟毒性是ICI應(yīng)用中少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，具有發(fā)病早、癥狀不特異、進(jìn)展迅速、致死率高等特點，需引起臨床醫(yī)生的重視。既往在ICI臨床試驗及治療過程中未常規(guī)進(jìn)行心臟相關(guān)評估，對ICI相關(guān)心臟毒性發(fā)病率可能存在低估，未來更大樣本量、更長隨訪時間的注冊研究將有助于明確心臟毒性的真實發(fā)生率。ICI相關(guān)心臟毒性的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全明確，應(yīng)積極對其毒理學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等機(jī)制進(jìn)行探索，進(jìn)一步闡明心臟毒性相關(guān)特點與危險因素。隨著ICI在中國的逐步上市，同時多種新型ICI正在研發(fā)中，臨床醫(yī)生必須提高對ICI相關(guān)心臟毒性的認(rèn)識與警惕，在ICI應(yīng)用前及使用過程中應(yīng)定期進(jìn)行心血管評估，以便早期識別ICI相關(guān)心臟毒性并及時治療。ICI相關(guān)心臟毒性發(fā)生率低，開展大規(guī)模前瞻性研究難度大，應(yīng)充分調(diào)動各醫(yī)療中心之間的資源，加強合作，共同開展針對ICI相關(guān)心臟毒性的高質(zhì)量研究，為優(yōu)化監(jiān)測及治療方案提供更多證據(jù)。隨著腫瘤研究領(lǐng)域日新月異的進(jìn)展，腫瘤治療手段逐步增多，患者生存時間明顯延長，合并心臟疾病的比例逐漸升高，同時多種腫瘤治療方法可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥，腫瘤心臟病學(xué)的理念應(yīng)運而生并逐漸引起重視，ICI相關(guān)心臟毒性正是腫瘤學(xué)、心臟病學(xué)等多學(xué)科交叉的重要案例，應(yīng)建立由腫瘤科醫(yī)生、心內(nèi)科醫(yī)生、免疫科醫(yī)生、全科醫(yī)生、檢驗科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、病理科醫(yī)生等共同組成的協(xié)作團(tuán)隊，在治療前病情評估、腫瘤治療計劃制定、治療過程中心臟毒性監(jiān)測與處理等方面共同努力，使患者在腫瘤得到控制的同時優(yōu)化心血管健康，獲得高生活質(zhì)量的長期生存。

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