初探TAF的真實世界應(yīng)用表現(xiàn)
2019-06-13 20:34
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來源：國際肝病網(wǎng)
作者：點*管
責(zé)任編輯：IIYI編輯部
[導(dǎo)讀] TAF在臨床正式應(yīng)用時間不久，目前的真實世界研究樣本量還不夠大、觀察時間也較短，但已經(jīng)提示CHB患者能夠從轉(zhuǎn)換至TAF中獲益，并且與RCT結(jié)果有很好的呼應(yīng)。如今TAF已在國內(nèi)上市，希望早日有更多屬于我國患者人群的應(yīng)用數(shù)據(jù)報道，指導(dǎo)臨床用藥。
當(dāng)前，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）是歐美指南[1，2]推薦用于慢性乙型肝炎（CHB）治療的一線口服核苷（酸）類似物（NA）。并且指南還建議，在伴有腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險的患者應(yīng)優(yōu)先考慮使用TAF或ETV，若這類患者正在使用TDF治療，建議換成ETV或TAF治療（有核苷類似物暴露史的患者優(yōu)先考慮TAF）。指南的推薦主要是基于隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，那么TAF的真實世界應(yīng)用情況如何呢？
真實世界數(shù)據(jù)是臨床試驗數(shù)據(jù)的重要補充
當(dāng)前，來自隨機(jī)對照臨床試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）的數(shù)據(jù)仍被看做臨床前評價新醫(yī)療產(chǎn)品有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但真實的臨床環(huán)境要比臨床試驗環(huán)境復(fù)雜得多，患者年齡跨度大、合并癥多、合并用藥多、依從性不易管理，醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)也存在診療技術(shù)和硬件水平參差等問題，在RCT中不能完全反應(yīng)。故而人們越來越重視真實世界證據(jù)（real-worldevidence，RWE）。RWE根植于真實的臨床實踐，更能代表復(fù)雜的真實臨床情況，具有很高的外部有效性，是RCT數(shù)據(jù)的重要補充。
TAF的真實世界應(yīng)用數(shù)據(jù)
隨著TAF正式獲批和AASLD、EASL等權(quán)威指南的推薦，TAF的真實世界研究資料也開始累積。當(dāng)前看到的主要是NA經(jīng)治患者換用TAF后的療效和安全性觀察。
NA換用TAF治療，生化學(xué)應(yīng)答增加、腎功能改善——中國**，APASL-STC[3]
我國**學(xué)者在2018年亞太肝病學(xué)會單主題會議上報告的一項研究納入了2017年10月至2018年3月在高雄醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的48例CHB經(jīng)治患者，將他們的抗病毒治療方案更換為TAF，分析換用TAF后的病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答、安全性等指標(biāo)。
這些患者在換用TAF前應(yīng)用的NA包括：65%使用TDF治療、4%使用恩替卡韋治療，其余患者使用非一線NA（拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯）治療。換藥前NA治療的中位時間為50.6個月。換用TAF治療后（中位治療時間：3個月），研究者發(fā)現(xiàn)：
①病毒學(xué)應(yīng)答繼續(xù)維持，94%vs.94%。
②ALT復(fù)常率顯著增加：ALT正常值上限取40U/L時，復(fù)常率為79%vs.73%；ALT正常值上限取30/19U/L（男/女，AASLD標(biāo)準(zhǔn)）時，復(fù)常率為50%vs.35%（P=0.018），圖1。
③15%的患者腎功能改善（eGFR升高≥20%），eGFR中位水平升高、血肌酐中位水平下降，不過研究時間短，尚未觀察到有統(tǒng)計學(xué)意義的差距。
這提示NA轉(zhuǎn)換至TAF治療，可以保持對HBVDNA的抑制，并可能提高ALT復(fù)常率。
TDF或ADV換用TAF治療，腎功能改善——日本，AASLD2018[4]
同樣是在AASLD2018上，日本學(xué)者Hosaka等報告了一項使用TDF或阿德福韋酯（ADV）治療的CHB患者換用TAF治療后的腎臟安全性研究。
這項前瞻性隊列研究納入了70例無肝硬化或合并代償期肝硬化的CHB患者。既往應(yīng)用的NA方案包括TDF聯(lián)合拉米夫定、TDF聯(lián)合ETV、TDF單藥、ADV聯(lián)合拉米夫定。將原方案中的TDF或ADV替換成TAF（25mg），其他聯(lián)合用藥保持不變，繼續(xù)治療。
結(jié)果顯示：
①換用TAF治療24周，患者的eGFR顯著改善（圖2）。
②基線慢性腎?。–KD）分期為G3a或G3b期的患者在換藥后，其中1/3的CKD分期改善≥1級，沒有患者發(fā)生腎功能進(jìn)一步惡化。
③進(jìn)一步的分析還發(fā)現(xiàn)，基線伴有腎損傷的CHB患者換用TAF治療24周，腎小管功能和磷重吸收顯著改善。基線尿β2微球蛋白肌酐比值升高者換用TAF治療12周，尿β2微球蛋白肌酐比值與基線相比下降70%（總?cè)巳合陆?7%）。另外，在腎小管磷重吸收率（%TRP）下降的患者中，換用TAF治療12周和24周，%TRP逐步增加。
上述數(shù)據(jù)說明，使用TDF或ADV治療的CHB患者轉(zhuǎn)換至TAF治療24周，即可顯著改善腎功能，尤其是其中基線存在腎損傷的患者，改善更為明顯。
ETV換用TAF治療，腎功能改善——日本，JSG2018[5]
在第104屆日本胃腸病學(xué)會年會上，Hagiwara等報告了一項有關(guān)恩替卡韋轉(zhuǎn)換至TAF治療的療效和安全性研究。研究納入了34例患者，既往接受ETV持續(xù)治療≥2年，HBVDNA＜1.3logIU/mL。
其中14例患者換用TAF25mg每日一次治療，其余20例患者繼續(xù)使用ETV0.5mg每日一次治療，共48周。研究的主要終點為：治療結(jié)束時HBsAg和HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)化；次要終點為：治療結(jié)束時HBVcrAg下降水平和治療過程中的安全性指標(biāo)。
在HBsAg水平變化上，繼續(xù)ETV治療組和換用TAF組均相較于基線無明顯改變，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組的ALT水平較基線變化也不明顯，不過研究者對TAF組患者12周的ALT變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，個別患者ALT高水平可能是導(dǎo)致平均ALT水平較基線無顯著變化的原因。
但在腎功能方面，研究發(fā)現(xiàn)，ETV換用TAF組治療后，腎功能也表現(xiàn)出改善。24周時，換用TAF組的總蛋白肌酐比（TP/Cr）明顯下降，與繼續(xù)ETV治療組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。β2微球蛋白肌酐比在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但換用TAF組有下降趨勢（圖3）。
同時，在骨密度方面，ETV換用TAF治療后，骨密度也有增加趨勢，不過差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。
這提示我們，從ETV轉(zhuǎn)換至TAF安全有效，短期結(jié)果顯示能顯著改善CHB患者的腎功能和骨代謝指標(biāo)。
結(jié)語
TAF在臨床正式應(yīng)用時間不久，目前的真實世界研究樣本量還不夠大、觀察時間也較短，但已經(jīng)提示CHB患者能夠從轉(zhuǎn)換至TAF中獲益，并且與RCT結(jié)果有很好的呼應(yīng)。如今TAF已在國內(nèi)上市，希望早日有更多屬于我國患者人群的應(yīng)用數(shù)據(jù)報道，指導(dǎo)臨床用藥。
參考文獻(xiàn)
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.YehM-Letal.APASLSTC2018，Poster#P-016(49)
4.HosakaT，SuzukiF，KobayashiM，etal.Renalsafetyafterswitchingfromlong-termnucleotide**oguetreatmenttotenofoviralafenamide：Areal-worldexperienceinpatientswithchronichepatitisB.AASLD2018，poster#424
5.HagiwaraS.The104thGeneralMeetingoftheJapaneseSocietyofGastroenterology.
真實世界數(shù)據(jù)是臨床試驗數(shù)據(jù)的重要補充
當(dāng)前，來自隨機(jī)對照臨床試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）的數(shù)據(jù)仍被看做臨床前評價新醫(yī)療產(chǎn)品有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但真實的臨床環(huán)境要比臨床試驗環(huán)境復(fù)雜得多，患者年齡跨度大、合并癥多、合并用藥多、依從性不易管理，醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)也存在診療技術(shù)和硬件水平參差等問題，在RCT中不能完全反應(yīng)。故而人們越來越重視真實世界證據(jù)（real-worldevidence，RWE）。RWE根植于真實的臨床實踐，更能代表復(fù)雜的真實臨床情況，具有很高的外部有效性，是RCT數(shù)據(jù)的重要補充。
TAF的真實世界應(yīng)用數(shù)據(jù)
隨著TAF正式獲批和AASLD、EASL等權(quán)威指南的推薦，TAF的真實世界研究資料也開始累積。當(dāng)前看到的主要是NA經(jīng)治患者換用TAF后的療效和安全性觀察。
NA換用TAF治療，生化學(xué)應(yīng)答增加、腎功能改善——中國**，APASL-STC[3]
我國**學(xué)者在2018年亞太肝病學(xué)會單主題會議上報告的一項研究納入了2017年10月至2018年3月在高雄醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的48例CHB經(jīng)治患者，將他們的抗病毒治療方案更換為TAF，分析換用TAF后的病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答、安全性等指標(biāo)。
這些患者在換用TAF前應(yīng)用的NA包括：65%使用TDF治療、4%使用恩替卡韋治療，其余患者使用非一線NA（拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯）治療。換藥前NA治療的中位時間為50.6個月。換用TAF治療后（中位治療時間：3個月），研究者發(fā)現(xiàn)：
①病毒學(xué)應(yīng)答繼續(xù)維持，94%vs.94%。
②ALT復(fù)常率顯著增加：ALT正常值上限取40U/L時，復(fù)常率為79%vs.73%；ALT正常值上限取30/19U/L（男/女，AASLD標(biāo)準(zhǔn)）時，復(fù)常率為50%vs.35%（P=0.018），圖1。
③15%的患者腎功能改善（eGFR升高≥20%），eGFR中位水平升高、血肌酐中位水平下降，不過研究時間短，尚未觀察到有統(tǒng)計學(xué)意義的差距。
這提示NA轉(zhuǎn)換至TAF治療，可以保持對HBVDNA的抑制，并可能提高ALT復(fù)常率。
圖1.NA換用TAF治療后的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT應(yīng)答
同樣是在AASLD2018上，日本學(xué)者Hosaka等報告了一項使用TDF或阿德福韋酯（ADV）治療的CHB患者換用TAF治療后的腎臟安全性研究。
這項前瞻性隊列研究納入了70例無肝硬化或合并代償期肝硬化的CHB患者。既往應(yīng)用的NA方案包括TDF聯(lián)合拉米夫定、TDF聯(lián)合ETV、TDF單藥、ADV聯(lián)合拉米夫定。將原方案中的TDF或ADV替換成TAF（25mg），其他聯(lián)合用藥保持不變，繼續(xù)治療。
結(jié)果顯示：
①換用TAF治療24周，患者的eGFR顯著改善（圖2）。
圖2.NA換用TAF治療后的eGFR變化
②基線慢性腎?。–KD）分期為G3a或G3b期的患者在換藥后，其中1/3的CKD分期改善≥1級，沒有患者發(fā)生腎功能進(jìn)一步惡化。
③進(jìn)一步的分析還發(fā)現(xiàn)，基線伴有腎損傷的CHB患者換用TAF治療24周，腎小管功能和磷重吸收顯著改善。基線尿β2微球蛋白肌酐比值升高者換用TAF治療12周，尿β2微球蛋白肌酐比值與基線相比下降70%（總?cè)巳合陆?7%）。另外，在腎小管磷重吸收率（%TRP）下降的患者中，換用TAF治療12周和24周，%TRP逐步增加。
上述數(shù)據(jù)說明，使用TDF或ADV治療的CHB患者轉(zhuǎn)換至TAF治療24周，即可顯著改善腎功能，尤其是其中基線存在腎損傷的患者，改善更為明顯。
ETV換用TAF治療，腎功能改善——日本，JSG2018[5]
在第104屆日本胃腸病學(xué)會年會上，Hagiwara等報告了一項有關(guān)恩替卡韋轉(zhuǎn)換至TAF治療的療效和安全性研究。研究納入了34例患者，既往接受ETV持續(xù)治療≥2年，HBVDNA＜1.3logIU/mL。
其中14例患者換用TAF25mg每日一次治療，其余20例患者繼續(xù)使用ETV0.5mg每日一次治療，共48周。研究的主要終點為：治療結(jié)束時HBsAg和HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)化；次要終點為：治療結(jié)束時HBVcrAg下降水平和治療過程中的安全性指標(biāo)。
在HBsAg水平變化上，繼續(xù)ETV治療組和換用TAF組均相較于基線無明顯改變，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組的ALT水平較基線變化也不明顯，不過研究者對TAF組患者12周的ALT變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，個別患者ALT高水平可能是導(dǎo)致平均ALT水平較基線無顯著變化的原因。
但在腎功能方面，研究發(fā)現(xiàn)，ETV換用TAF組治療后，腎功能也表現(xiàn)出改善。24周時，換用TAF組的總蛋白肌酐比（TP/Cr）明顯下降，與繼續(xù)ETV治療組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。β2微球蛋白肌酐比在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但換用TAF組有下降趨勢（圖3）。
圖3.ETV換用TAF或ETV單藥繼續(xù)治療24周患者的腎功能標(biāo)志物
圖4.ETV換用TAF或ETV單藥繼續(xù)治療24周患者的骨密度變化
這提示我們，從ETV轉(zhuǎn)換至TAF安全有效，短期結(jié)果顯示能顯著改善CHB患者的腎功能和骨代謝指標(biāo)。
結(jié)語
TAF在臨床正式應(yīng)用時間不久，目前的真實世界研究樣本量還不夠大、觀察時間也較短，但已經(jīng)提示CHB患者能夠從轉(zhuǎn)換至TAF中獲益，并且與RCT結(jié)果有很好的呼應(yīng)。如今TAF已在國內(nèi)上市，希望早日有更多屬于我國患者人群的應(yīng)用數(shù)據(jù)報道，指導(dǎo)臨床用藥。
參考文獻(xiàn)
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.YehM-Letal.APASLSTC2018，Poster#P-016(49)
4.HosakaT，SuzukiF，KobayashiM，etal.Renalsafetyafterswitchingfromlong-termnucleotide**oguetreatmenttotenofoviralafenamide：Areal-worldexperienceinpatientswithchronichepatitisB.AASLD2018，poster#424
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