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    作者：張陽  劉紅星

    單位：河北燕達醫(yī)院  陸道培血液？腫瘤中心

    急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤之一，目前通過疾病危險度分層診斷和治療已經(jīng)使兒童ALL的5年無病生存率和總生存率顯著提高。但仍有20%的患者療效不佳，易復(fù)發(fā)。隨著基因組研究的進展，在ALL中發(fā)現(xiàn)了很多具有預(yù)后意義的重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常，如BCR-ABL1、TEL-AML1、MLL易位相關(guān)融合基因、iAMP21等。

    Ph樣ALL的概念最早在2009年分別由兩個研究組提出，它是一組根據(jù)基因表達譜聚類的ALL亞群。其基因表達模式與BCR-ABL1陽性的ALL相似，臨床預(yù)后也相似，為一組高危疾病，故被稱為Ph樣ALL.現(xiàn)已逐漸認識到Ph樣ALL雖然基因組水平的異常具有顯著的異質(zhì)性，但共同特征主要為細胞因子受體和激酶信號通路活化相關(guān)的分子異常（表1），同時常伴有淋系發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的異常。Ph樣ALL的總體發(fā)生率呈現(xiàn)一個鐘形曲線。約占兒童ALL的1013 %,青少年ALL中為215,年輕成年人ALL中為27 %.而在中年人和老年人ALL中，Ph樣ALL發(fā)生率又隨年齡的增加而逐步下降。

    1、JAK激酶通路基因異常

    JAK激酶（januskinase）為細胞內(nèi)非受體型酪氨酸激酶家族，其成員有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2.JAK激酶介導(dǎo)細胞因子及其受體（CRLF2等）產(chǎn)生的信號，通過活化JAK-STAT信號通路，調(diào)控細胞增殖。JAK激酶通路異?；罨荘h樣ALL中常見的遺傳學(xué)異常，是腫瘤細胞增殖失調(diào)控的重要原因。

    1.1  CRLF2基因異常

    CRLF2 （cytokinereceptor like factor 2）基因位于染色體Xp22.3/Yp11.3,編碼胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素受體（thymicstromal lymphopoietin receptor,TSLPR）。在配體TSLP存在的情況下，TSLPR和IL-7Ra形成異源二聚化的受體復(fù)合物并活化，啟動下游的JAK-STAT信號通路，參與調(diào)控細胞的發(fā)育和增殖。

    約50%的Ph樣ALL患者攜帶IGH@-CRLF2或P2RY8-CRLF2易位。但CRLF2易位并非Ph樣ALL所特有，在B-ALL中的總體發(fā)生率可達7%,還見于超過50 %的唐氏綜合征ALL（ DS-ALL）患者。易位結(jié)果均導(dǎo)致CRLF2高表達，并無融合蛋白形成，是促進JAK-STAT通路異?；罨脑蛑弧＜s17.5 %的標(biāo)危和高危兒童ALL患者CRLF2高表達，其中僅半數(shù)可檢測到上述兩種CRLF2易位，因此易位也并非是導(dǎo)致CRLF2高表達的唯一因素，在部分ALL患者中還可因其他未知因素導(dǎo)致CRLF2高表達。除易位外，CRLF2 F232C點突變（苯丙氨酸突變?yōu)榭山閷?dǎo)二聚體形成的半胱氨酸）可導(dǎo)致非配體依賴性的同源二聚體形成，進而促使下游信號通路異?；罨?。

    1.2  JAK基因異常

    約50%伴CRLF2易位的Ph樣ALL患者中可檢測到JAK基因突變，而B-ALL中的JAK基因突變也主要見于該組患者，以JAK2R683突變最多見。這提示CRLF2易位和JAK基因突變在活化JAK-STAT通路中起著協(xié)同作用，可能多個因素的并存是必須的。

    JAK基因易位可見于約7.4%的Ph樣ALL,尤以JAK2易位多見。易位通常保留了JAK基因的激酶結(jié)構(gòu)域，并有融合蛋白形成。但是JAK2的伙伴基因多樣（表1），這些易位通過激活JAK-STAT信號通路，導(dǎo)致細胞持續(xù)增殖。
 

    1.3 其他JAK激酶通路基因異常

    CRLF2易位但不伴JAK基因突變的Ph樣ALL患者中，常能檢測到其他JAK-STAT通路基因（TSLP、CRLF2、IL-7Ra、TYK2、SH2B3等）的突變，偶有 FLT3 等其他激酶基因突變。這進一步說明了僅有CRLF2易位或過表達并不足以導(dǎo)致Ph樣ALL,還需要其他因素協(xié)同作用。而在部分不伴CRLF2和JAK易位的Ph樣ALL患者中，僅攜帶IL-7Ra、FLT3、JAK1、JAK3突變和SH2B3缺失等JAK-STAT通路基因的異常，也能導(dǎo)致該通路的異常激活。

    紅細胞生成素受體（**receptor, EPOR）基因易位見于約3.9%的Ph樣ALL,其伙伴基因主要是IGH或IGK[14]>正常情況下，EPOR與其配體結(jié)合，活化并傳遞信號給JAK激酶，啟動JAK-STAT信號通路。而易位產(chǎn)生截短型的EPOR,保留了使JAK-STAT活化所必需的磷酸化位點，但丟失了與EPOR負性調(diào)節(jié)相關(guān)的結(jié)構(gòu)域，因此呈現(xiàn)出持續(xù)的JAK-STAT活化效應(yīng)。

    2、ABL同源激酶基因異常

    ABL激酶是一種核內(nèi)酪氨酸激酶家族，成員包括ABL1和ABL2.在基因進化上和其同源性較強，且激酶區(qū)結(jié)構(gòu)相近的激酶蛋白還有PDGFRA、PDGFRB、KIT、CSF1R等。BCR-ABL1是白血病中最常見的融合基因，在慢性粒細胞性白血?。–ML）和Ph陽性ALL中的作用已被深入研究。其他少見的ABL1融合基因，以及PDGFRA、PDGFRB等融合基因也可見于慢性白血病或B-ALL,但由于它們的伙伴基因多樣，單個融合基因陽性率低，為系統(tǒng)研究帶來了困難。

    約12.6%的Ph樣ALL患者具有ABL及其同源激酶基因（ABL1/ 2、PDGFRB、CSF1R等）的異常，主要為易位形成融合基因，伙伴基因眾多且不確定。這些易位通常保留了激酶結(jié)構(gòu)域，功能與BCR-ABL1融合蛋白相似，酪氨酸激酶被異?；罨x予細胞持續(xù)增殖的活性。

    EBF1-PDGFRB是Ph樣ALL中報道較多的融合基因，研究顯示其在無重現(xiàn)性染色體異常的兒童B-ALL中的發(fā)生率約3 %.此融合基因由染色體5q33微缺失所導(dǎo)致，因染色體核型分析不能鑒定而常被忽視。由于EBF1是淋系分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子，所以EBF1-PDGFRB融合蛋白可同時發(fā)揮兩個方面的異常作用：使腫瘤細胞分化停滯于淋系B前體細胞階段（EBF1功能缺陷所致）和持續(xù)增殖（TOGFRB激酶活性失調(diào)控所致）。在本屆ASH會議上，Schwab等報道了對14例EBF1-TOGFRB陽性Ph樣ALL患者的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該組患者的微小殘留病（MRD）水平和復(fù)發(fā)率均較高，但釆用強化化療可提高持續(xù)緩解率，聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療可能會使該組患者獲益。

    Ph樣ALL中已報道的ABL1、ABL2融合基因以TEL-ABL1較為多見，但也有眾多的其他伙伴基因 （表1）。其他少見的易位還有ATF7IP-PDGFRB、SSBP2-CSF1R 等。

    3、其他激酶基因異常

    除上述JAK和ABL同源激酶相關(guān)的基因異常外，在少部分Ph樣ALL患者中發(fā)現(xiàn)有其他激酶基因異常。已報道的有***K3、PTK2B等，以及RAS信號通路的基因突變，包括NRAS、KRAS、**N11和 NF1.RAS信號通路作用廣泛，參與多種細胞因子活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。RAS突變見于多種血液及非血液系統(tǒng)腫瘤，參與Ph樣ALL的發(fā)生時可能還需要其他特定類型基因突變的協(xié)同作用。

    4、淋系發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因異常

    約60%的B-ALL患者可檢測到B系發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（transc**tionfactors,TO基因的異常，常見的有IK**1、PAX5、EBF1、TCF3等。

    IK**1基因缺失型突變在B-ALL中總體發(fā)生率約20 %,但在Ph樣ALL中可達68%.IK**1突變在總體B-ALL或Ph樣ALL患者中都是預(yù)后更差的指標(biāo)。IK**1基因編碼淋系發(fā)育所必需的轉(zhuǎn)錄因子IKAROS.突變型的IKAROS蛋白不僅自身功能受損，還可以顯性負的方式影響正常IKAROS蛋白的功能，從而使腫瘤細胞分化受阻于淋系前體細胞階段。約80%的CML患者在急淋變時出現(xiàn)IK**1突變，是CML急變的重要促進因素。也可能有部分Ph樣ALL患者曾有以激酶活性顯著增加為特征的慢性病史，而在繼發(fā)的IK**1等TF基因突變的協(xié)同作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镻h 樣 ALL.

    PAX5和EBF1基因也是B細胞發(fā)育早期所需的TF,在Ph樣ALL中主要與激酶基因易位形成融合基因。已報道的有PAX5-JAK2、EBF1-JAK2、EBF1-PDGFRB等。如前面所述，這些融合蛋白同時具有使細胞分化阻滯和促進增殖的雙重作用。

    5、Ph樣ALL的治療

    Ph樣ALL患者用常規(guī)方案治療預(yù)后差，因大多數(shù)患者有ABL或其同源激酶或JAK激酶通路的異?；罨?，應(yīng)用ABL或JAK激酶抑制劑可幫助改善療效。參與融合的激酶基因種類的不同，使攜帶不同融合基因的Ph樣ALL腫瘤細胞分別對不同的TKI有效（表1）：伊馬替尼對 ABL1、ABL2、PDGFRB、CSF1R易位有效，JAK抑制劑魯索替尼對JAK2易位有效，克唑替尼則對ETV6-***K3易位有效。

    一項對12例伴有激酶基因易位的Ph樣ALL患者的TKI治療研究中，有11例獲得了快速而持久的治療反應(yīng)。對伴EBFl-PDGRFB易位常規(guī)化療效果不佳的患者，聯(lián)合TKI治療后也明顯改善療效。甚至單用TKI治療ATF7IP-PDGFRB易位的Ph樣ALL,也取得了一定的療效。更多新藥的應(yīng)用也在不斷探索中，在本屆ASH會議上Shi等報告通過聯(lián)合使用第二代JAK-TKI和第二代哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，可降低伴JAK突變和CRLF2易位的Ph樣ALL細胞的活性，并誘導(dǎo)其凋亡。

    6、Ph樣ALL的診斷

    Ph樣ALL代表了一組高危患者，約占B-ALL的20%,大部分患者可獲益于ABL-TKI、JAK-TKI等靶向治療藥物。若不能有效鑒別，這類患者常被劃分到中危組，用常規(guī)方案化療，從而貽誤治療。因此Ph樣ALL 的早期診斷至關(guān)重要。

    由于Ph樣ALL主要是根據(jù)基因表達譜聚類的一組疾病，所涉及的基因眾多，且基因組水平的異常眾多，且基因水平的異常復(fù)雜多樣。理論上需要結(jié)合基因表達譜分析、轉(zhuǎn)錄組測序、外顯子組測序等多種技術(shù)才能比較準(zhǔn)確和全面的鑒定Ph 樣 ALL 其其基因異常。但目前這些技術(shù)的臨床應(yīng)用還存在一些限制，為全面檢測和應(yīng)用帶來困難。

    目前臨床應(yīng)用比較可行的是結(jié)合熒光原位雜交（fluorescencein situ hybridization,FISH）、染色體核型分析和靶向基因測序，檢測Ph樣ALL中常見的基因易位和突變。我們所在醫(yī)院已針對Ph樣ALL開展了比較系統(tǒng)的FISH和基因突變檢測項目，包括用FISH分離探針檢測CRLF2、ABL1、PDGFRB易位，用靶向基因測序檢測JAK1/2/3、CRLF2、IL-7R突變，以及用基因分型檢測IK**1內(nèi)部缺失。這些檢測的應(yīng)用可幫助臨床進行更精確的危險度分層，使患者獲益有效的靶治療藥物。

    7、展望

    Ph樣ALL的研究為近20%的B-ALL患者帶來了改善療效的希望，對其分子生物學(xué)特征的逐步深入認識，使可以應(yīng)用的靶向治療藥物也越來越多。相信隨著研究的進展、檢測技術(shù)的逐漸普及以及更多靶向治療藥物的臨床應(yīng)用，這部分患者將會很快得到更好的診斷和治療。