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    經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是當前應(yīng)用最為廣泛的冠心病治療手段。國內(nèi)外學(xué)者對于PCI術(shù)后嚴重出血和心肌梗死等不良事件對患者近期和遠期風險的影響已經(jīng)開展了廣泛的研究。雖然國內(nèi)外指南均推薦PCI術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），但對于PCI術(shù)后DAPT仍有一些重要問題尚未解答，如在廣泛應(yīng)用第二代藥物洗脫支架的PCI時代，DAPT停藥后的心血管事件發(fā)生風險是否隨著時間推移而發(fā)生變化不同DAPT停藥的原因是否會影響心血管事件發(fā)生風險？2013年9月1日，《柳葉刀》（Lancet）雜志在線發(fā)表了前瞻性PARIS研究的兩年隨訪結(jié)果，這將有助于我們回答上述問題。

    研究目的及設(shè)計

    PARIS注冊研究的主要目的是觀察行PCI置入支架的冠心病患者的DAPT停藥方式及其與隨后臨床事件的關(guān)系。次要目的是確定與DAPT停藥相關(guān)的因素并評價其與出血和缺血事件的關(guān)系。

    該前瞻性、國際性、多中心、觀察性研究納入了2009年7月1日-2010年12月2日在美國和歐洲15個研究中心接受PCI治療的冠心病患者。所有患者在一處或一處以上冠脈成功置入支架且出院時給予DAPT治療。于置入支架后1、6、12和24個月進行隨訪。

    PARIS研究預(yù)先設(shè)定的DAPT停藥方式包括醫(yī)生建議停用、暫時停用和中斷治療。醫(yī)生建議停用定義為醫(yī)生建議不再需要DAPT治療的患者停用抗血小板治療。暫時停用定義為由于外科手術(shù)需要而暫時停止抗血小板藥物治療，之后在14天內(nèi)恢復(fù)DAPT治療。中斷治療包括因出血或不依從停止抗血小板治療。根據(jù)停藥時間，進一步將DAPT停藥分為短暫（1--5d）、暫時（6--30d）或持續(xù)停藥（>30d）。主要不良心臟事件（MACE）定義為心血管死亡、明確的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血運重建。

    研究結(jié)果

    停藥方式：兩年隨訪期間最常見的DAPT停藥方式是醫(yī)生建議停用

    PARIS研究共納入5031例接受PCI治療的患者，最終5018例患者被納入研究。兩年隨訪期間，總體的任何DAPT停藥發(fā)生率為57.3%.醫(yī)生建議停用的發(fā)生率為40.8%,暫時停用的發(fā)生率為10.5%,中斷治療的發(fā)生率為14.4%.1年隨訪時的任何DAPT停藥、醫(yī)生建議停用、暫時停用和中斷治療的發(fā)生率分別為23.3%、11.5%、4.6%和9.8%.30天隨訪時的發(fā)生率分別為2.9%、0.6%、0.3%和2.1%.

    未停藥持續(xù)DAPT治療患者的平均治療時間為686d,建議停用者為（382±169）d,暫時停用者為（357±202）d,中斷治療者為（230±201）d.DAPT暫時停用的平均時間為（6.2±5.7）d.

    MACE發(fā)生率：74%的MACE發(fā)生于接受DAPT治療期間

    兩年總體MACE發(fā)生率為11.5%（事件數(shù)558例），大多數(shù)MACE（74%）發(fā)生于接受DAPT治療期間。1年時的MACE發(fā)生率為7.4%（事件數(shù)363例），30d時的MACE發(fā)生率為1.0%（事件數(shù)48例）。發(fā)生臨床事件前DAPT應(yīng)用狀態(tài)不同患者的兩年時心血管事件發(fā)生率見表。

    不同DAPT停藥方式MACE風險：醫(yī)生推薦停用降低MACE風險，中斷治療增加MACE風險

    不同DAPT停藥方式的估算MACE風險如圖所示。與持續(xù)DAPT治療者相比，暫時停用者的MACE校正危險比（HR）為1.41（95%CI:0.94--2.12,P=0.10）。中斷治療者的MACE校正HR為1.50（1.14--1.97,P=0.004），中斷治療后7天內(nèi)、8--30天和30天以后的校正HR逐漸降低，分別為7.04（3.31--14.96）、2.17（0.97--4.88）和1.30（0.97--1.76）。相比之下，醫(yī)生建議停用的患者MACE風險降低（HR=0.63,0.46--0.86,P=0.004）。

    上述數(shù)據(jù)提示，在3種DAPT停藥方式中，醫(yī)生建議停用顯著降低MACE風險，中斷治療顯著增加MACE風險（7天時風險最高，之后逐漸降低），而暫時停用DAPT（最長停用14d）未顯著增加MACE風險。在排除了置入裸金屬支架的患者之后和在采用不包括靶血管血運重建的MACE定義時，得出了相似的結(jié)果。針對MACE的各組成成分--心血管死亡、明確的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血運重建的單獨分析得出了與MACE總體分析相似的趨勢。

    在DAPT暫時停用或中斷治療后，共發(fā)生93例MACE事件，與預(yù)期的63.1例事件相比額外發(fā)生了29.9例事件，即總體MACE事件的5.4%在統(tǒng)計學(xué)上可歸因于DAPT暫時停用或中斷治療。心肌梗死、確切的或很可能的支架內(nèi)血栓形成、靶血管血運重建和心血管死亡分別有15.0%、7.7%、4.1%和7.4%可在統(tǒng)計學(xué)上歸因于DAPT暫時停用或中斷治療。

    討論

    PARIS研究設(shè)計的主要優(yōu)點與局限性

    PARIS研究設(shè)計的主要優(yōu)點包括預(yù)先對所有DAPT停藥方式進行嚴格定義，同時納入了所有符合標準的患者（all-comer），更加貼近真實世界的PCI臨床實踐模式。同時，分析方法考慮到了DAPT停藥隨時間變化的特點。

    PARIS研究設(shè)計的局限性包括該研究為觀察性設(shè)計，無法進行因果關(guān)系分析，這可能對風險評估殘留了混雜因素的影響。另外，該研究未收集精神狀態(tài)、收入或種族等心理社會指標的詳細信息，而這些指標可能影響到DAPT治療的依從性和心血管風險。

    PARIS研究并不是對持續(xù)DAPT治療額外獲益的否定

    PARIS研究顯示，持續(xù)DAPT與醫(yī)生建議停用DAPT相比未能額外降低血栓風險。這一研究結(jié)果與以往發(fā)現(xiàn)的PCI后長期DAPT治療具有潛在保護作用相矛盾。其原因可能是延長DAPT治療的益處在置入第一代藥物洗脫支架（DES）的患者更明顯，第一代較第二代DES血栓事件發(fā)生率更高。而PARIS研究中更多患者置入了第二代DES,這可能部分解釋了持續(xù)DAPT未能額外降低血栓風險的結(jié)果。另外，醫(yī)生建議停用DAPT雖然顯著降低MACE風險，但主要由血運重建的差異所驅(qū)動，可能提示存在治療偏倚。

    PARIS研究并不意味著醫(yī)生建議停用DAPT與降低心血管風險之間存在因果關(guān)系

    醫(yī)生建議停用DAPT降低心血管風險的原因可能是醫(yī)生讓風險極低的患者停用了DAPT,因為考慮到這些患者停用DAPT后MACE風險更低。相比之下，繼續(xù)應(yīng)用DAPT的患者基線時并存疾病和情況更多，有心肌梗死、糖尿病史的患者比例更高，這可能會增加MACE發(fā)生。

    另外，從機制上來說，ACS是由不穩(wěn)定斑塊破裂，激活血小板，形成血栓所致。而血栓消失及血管內(nèi)皮徹底修復(fù)過程漫長，這決定了ACS長期DAPT治療的必要性和合理性。這是臨床醫(yī)生對ACS患者行抗血小板治療時需要考慮的。

    PARIS研究提示我們，DAPT后心臟事件的發(fā)生取決于導(dǎo)致停藥的臨床情況和原因。雖然PARIS研究顯示持續(xù)DAPT與醫(yī)生建議停用DAPT相比未能額外降低血栓風險，但是這可能與第二代DES時代血栓事件發(fā)生率較低有關(guān)。此外，由于PARIS的觀察性研究設(shè)計，因此無法得出醫(yī)生建議停用DAPT與降低心血管風險之間存在因果關(guān)系的結(jié)論?？傊琍ARIS研究為我們提供了PCI時代DAPT停藥方式和心血管風險之間復(fù)雜相互作用的寶貴數(shù)據(jù)。