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    進(jìn)入21世紀(jì)后，隨著肺癌驅(qū)動(dòng)基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進(jìn)展。根據(jù)分子標(biāo)志篩選特定的疾病人群，應(yīng)用阻斷此標(biāo)志的化合物來抑制腫瘤生長已成為治療肺癌的新思路。我們處于肺癌靶標(biāo)檢測和靶向治療如火如荼的時(shí)代，通過開發(fā)靶向抑制癌癥特異突變基因的藥物，近年來有明確驅(qū)動(dòng)基因并接受響應(yīng)靶向治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的中位生存已達(dá)3.5年。目前已知的具有顯著分子特征的標(biāo)志有表皮生長因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變和ROS1突變等。然而發(fā)現(xiàn)新的可利用的驅(qū)動(dòng)基因一直是研究的熱點(diǎn)。本文主要結(jié)合2013年美國ASCO年會(huì)對NSCLC新興靶標(biāo)檢測和治療策略治療的進(jìn)展作一簡單簡介。
 

    一、EGFR-TKI一線治療

    Afatinib為不可逆ErbB家族阻斷劑，可以阻斷EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）及ErbB4信號(hào)傳導(dǎo)。LUX-Lung3試驗(yàn)已經(jīng)明確，EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線afatinib治療療效優(yōu)于培美曲塞+順鉑（DDP）。2013ASCO年會(huì)報(bào)告來自中國的LUX-Lung6的研究結(jié)果，該項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ 期臨床試驗(yàn)入組目前最大樣本量EGFR突變陽性肺腺癌患者364例，比較一線afatinib（試驗(yàn)組）和吉西他濱+卡鉑（GC,對照組）的療效。其中試驗(yàn)組242例，對照組122例。試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)組主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存（PFS）顯著延長（11.0個(gè)月對5.6個(gè)月，HR=0.28,P=0.0001），所有亞組分析均為陽性，試驗(yàn)組客觀有效率（ORR,66.9% 對23.0%,P=0.0001）和疾病控制率（DCR,92.6%對76.2%,P=0.0001）均有顯著差異?；?3%事件的總生存（OS）分析顯示，兩組無顯著差異（HR=0.95,P=0.7593）。患者對afatinib治療耐受性良好。這也再一次證明EGFR突變陽性晚期NSCLC進(jìn)行一線EGFR-TKI療效較優(yōu)。

    二、EGFR-TKI二線治療

    目前，厄洛替尼和多西他賽為晚期NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療，但由于BR21研究是將二線厄洛替尼與最佳支持治療進(jìn)行對比，因此日本學(xué)者在DELTA研究中直接比較了二線標(biāo)準(zhǔn)治療厄洛替尼和多西他賽治療晚期NSCLC,其中150例入組厄洛替尼組（EGFR野生型109例），151例入組多西他賽組（EGFR野生型89例）。當(dāng)不考慮EGFR突變時(shí)，兩組中位PFS和OS無差別；但對于EGFR野生型患者，厄洛替尼組和多西他賽組PFS分別為1.3個(gè)月和2.9個(gè)月（HR=1.44,P=0.013），兩組OS無差別。該研究正面回答了困擾人們很久的一個(gè)問題，即對于EGFR野生型晚期NSCLC,二線多西他賽治療優(yōu)于厄洛替尼。

    如果說DELTA研究入組時(shí)對EGFR基因狀態(tài)未加選擇，那么來自中國的CT0806研究則對該問題進(jìn)行了明確的說明。該項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照Ⅱ期研究共入組157例EGFR野生型晚期NSCLC患者，比較了二線吉非替尼（81例）和培美曲塞（76例）的療效。培美曲塞組PFS （4.8個(gè)月對1.6個(gè)月，HR=0.51,P<0.0001）、ORR （14.7% 對13.3%,P=0.814）和DCR（61.3%對32.0%,P<0.001）均優(yōu)于吉非替尼，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。該研究更加明確證實(shí)，在EGFR野生型晚期NSCLC二線治療中，培美曲塞優(yōu)于吉非替尼。

    上述兩項(xiàng)研究是對EGFR-TKI二線治療的重新定位，再一次表明對于EGFR突變檢測有重要意義。

    三、EGFR-TKI療效預(yù)測

    EGFR-TKI的敏感指標(biāo)及療效預(yù)測問題在臨床中本已非常明確，但仍有學(xué)者進(jìn)行探索。意大利PROSE研究探索了蛋白質(zhì)組學(xué)檢測預(yù)測EGFR-TKI的療效。研究將患者血漿進(jìn)行MALDI質(zhì)譜分析，根據(jù)8個(gè)質(zhì)譜峰將患者分為VeriStart Good （VS-G）或VeriStrat Poor（VS-P）組。既往研究證實(shí)，VeritStrat治療前分型與EGFR-TKI治療OS有關(guān)，而與化療無關(guān)。PROSE研究目標(biāo)人群為既往接受一線含鉑方案化療的晚期NSCLC患者，每組患者1∶1隨機(jī)接受化療（培美曲塞或多西他賽，129例）或厄洛替尼靶向治療（134例）。其中化療組97例進(jìn)行EGFR突變檢測，6例突變，而厄洛替尼組93例進(jìn)行檢測，8例突變。PROSE研究是首項(xiàng)完整的前瞻性標(biāo)志物分層的研究，證實(shí)治療-標(biāo)志物交互作用。VS-P組患者（30%——35%）化療預(yù)后優(yōu)于厄洛替尼，VS-G組患者（65%——70%）厄洛替尼與化療生存相似。雖然血漿蛋白質(zhì)組分型對EGFR野生型或未知的NSCLC二線治療有指導(dǎo)意義，但對患者血液進(jìn)行復(fù)雜的蛋白質(zhì)譜分析，其臨床應(yīng)用前景值得懷疑。

    FAST ACT2研究是一項(xiàng)在一線吉西他濱/鉑類化療間歇期（d15——d28）加入厄洛替尼治療晚期NSCLC的安慰劑隨機(jī)對照多中心Ⅲ期臨床研究。2013年ASCO 年會(huì)報(bào)道了FAST-ACT2研究通過血漿檢測EGFR突變的結(jié)果，共224例患者的血漿進(jìn)行了EGFR突變檢測，檢測方法為cobas EGFR blood test試劑盒，結(jié)果顯示血漿檢測和石蠟組織EGFR突變的陽性/陰性預(yù)測值分別為93%（68/73）和86%（130/151），總一致性為88%（198/224），血漿檢測的敏感性為77% （69/90），特異性為96% （129/134），血漿EGFR突變陽性患者接受聯(lián)合治療的中位PFS為13.8個(gè)月，單獨(dú)化療為6.1個(gè)月。

    四、ALK基因重排

    ALK基因重排在NSCLC中的意義已為人們熟知，發(fā)生率約3%——7%.ALK重排NSCLC患者對克唑替尼（crizotinib）敏感，ORR為60%,中位PFS為 8——10個(gè)月，多數(shù)患者1——2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)多見。耐藥機(jī)制有多種，如ALK耐藥突變（L1196M）及旁路替代等。

    LDK378是選擇性ALK抑制劑，前期研究證實(shí)對crizotinib耐藥的EML4-ALK基因突變?nèi)鏛1196M、G1269S、G1202R和C1156Y有抑制作用。2013ASCO 年會(huì)報(bào)告的多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)，入組131例ALK重排的惡性腫瘤患者，包括123例NSCLC.59例完成劑量爬坡，確定LDK378的最大毒性劑量為750mg一天一次。在88例可評價(jià)的NSCLC患者中，ORR為70%,其中64例crizotinib耐藥患者的亞組分析顯示ORR為 73%.LDK378療效持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月，78%的療效維持超過6個(gè)月。NSCLC患者中位PFS 為8.6個(gè)月。最常見的副作用為惡心、腹瀉及乏力。研究認(rèn)為，LDK378對于多種ALK突變陽性的NSCLC有效，包括crizotinib耐藥患者，不論其有無奈藥突變。LDK378相關(guān)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)即將展開。

    五、ROS1基因重排

    作為NSCLC的亞群，ROS1受體酪氨酸激酶基因重排對crizotinib敏感，在NSCLC中發(fā)生率約為1.7%.2013ASCO年會(huì)研究者對crizotinib治療ROS1重排NSCLC繼續(xù)進(jìn)行了補(bǔ)充報(bào)告。共有33例ROS1陽性NSCLC患者入組，31例接受crizotinib治療，在25例療效可評價(jià)患者中，ORR為56%,8周和16周DCR為76%和60%.中位PFS尚未達(dá)到，因?yàn)?0%的患者仍在隨訪中，6個(gè)月PFS率為71%.主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。雖然該研究仍在繼續(xù)，但足以說明crizotinib治療ROS1陽性NSCLC有效。

    六、BRAF V600E突變型

    BRAF V600E突變陽性NSCLC約占NSCLC的1.6%,尤見于腺癌。既往研究表明，V600E突變陽性者預(yù)后較差。BRAF激酶抑制劑dabrafenib成功的案例最初見于黑色素瘤的治療。2013ASCO大會(huì)報(bào)告了Ⅱ期臨床試驗(yàn)BRF113928的中期分析結(jié)果。該試驗(yàn)為單臂研究，入組25例Ⅳ期一線化療進(jìn)展的NSCLC,BRAF V600E突變陽性，其中12例仍在服藥，13例已停藥。最初入組的20例患者經(jīng)療效確認(rèn)后ORR為40%,DCR為60%,中位療效持續(xù)時(shí)間為84天。最常見的副作用包括關(guān)節(jié)痛、背痛、頭痛、乏力、發(fā)熱等。該研究首次證實(shí)BRAF抑制劑dabrafenib對于BRAF V600E突變型NSCLC有效。這直接導(dǎo)致研究擴(kuò)大樣本量并將該藥推向一線治療。該研究顯然引起了人們極大的興趣。

    七、血管抑制劑

    Nintedanib為口服血管緊抑制劑，靶向抑制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β及RET.2013ASCO年會(huì)報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照雙盲研究（LUME-lung 1）入組1313例晚期NSCLC患者，隨機(jī)接受nintedanib或安慰劑聯(lián)合多西他賽二線治療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組中位PFS分別為3.4個(gè)月對2.7個(gè)月（P=0.0019），

    OS分別為10.1個(gè)月對9.1個(gè)月（P=0.270）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于腺癌患者，試驗(yàn)組和對照組中位PFS 分別為4.0個(gè)月和2.8個(gè)月（P=0.0193）；OS分別為 12.6個(gè)月和10.3個(gè)月（P=0.0359）。對于鱗癌患者，試驗(yàn)組和對照組中位PFS分別為 2.9個(gè)月和2.6個(gè)月（P=0.02）；OS分別為 8.6個(gè)月和8.7個(gè)月（P=0.8907）。該研究最終證實(shí)多西他賽聯(lián)合nintedanib可顯著延長患者PFS,并且可顯著延長腺癌患者OS.該結(jié)果對于肺癌抗血管生成藥物來說值得進(jìn)一步探索。

    與LUME-lung 1研究設(shè)計(jì)相似，多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床研究LUME-lung 2對比了nintedanib或安慰劑+培美曲塞二線治療非鱗癌NSCLC的療效。但結(jié)果似乎并沒有那么鼓舞。該研究中期分析發(fā)現(xiàn)無效結(jié)果后，被提前終止。然而試驗(yàn)組（353例）和對照組（360例） PFS分別為4.4個(gè)月和3.6個(gè)月（P=0.04），DCR為61%和53%（P=0.039）。兩組OS和有效率（RR）無顯著差異。

    八、熱休克蛋白Hsp90抑制劑

    Ganetespib是新的二代熱休克蛋白Hsp90抑制劑，單藥治療ALK+及BRAF突變NSCLC有效。單藥或與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用耐受性良好。與其他二代Hsp90抑制劑相比，ganetespib視覺損害較小。2013ASCO 年會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（GALAXY-1），比較了ganetespib或安慰劑聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，ganetespib組和對照組ORR為 19%和13%;中位PFS為4.5個(gè)月和3.2個(gè)月（P=0.038）。研究根據(jù)患者確診疾病晚期的時(shí)間分為大于和小于等于6個(gè)月兩組。重新分析后發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)間>6個(gè)月的患者試驗(yàn)組ORR（20%對15%）、PFS（5.4個(gè)月對 3.4個(gè)月，P=0.0041）及OS（10.7個(gè)月對6.4個(gè)月，P=0.0093）顯著優(yōu)于對照組。該研究尚未發(fā)現(xiàn)明確的標(biāo)志物，結(jié)果尚待進(jìn)一步證實(shí)。

    九、NTRK1基因融合

    美國科羅拉多大學(xué)腫瘤中心得貝勒（Doebele）教授為中心的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NTRK1基因融合可能是肺癌新的治療靶標(biāo)。該研究團(tuán)隊(duì)利用第二代測序技術(shù)（NGS）檢測了36例EGFR、KRAS、ALK 和 ROS1“全陰性”的肺腺癌腫瘤組織，并應(yīng)用熒光原位雜交（FISH）技術(shù)在另一組61例“全陰性”的樣本中進(jìn)行了篩選。對表達(dá)新的NTRK1基因融合的細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)化和藥理學(xué)抑制分析。結(jié)果表明，在2例腫瘤樣本中鑒定出含有由NTRK1編碼的TrkA激酶結(jié)構(gòu)域的基因融合，包括MP**-NTRK1 （M21;N14）和 CD74-NTRK1 （C8;N12）融合。實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）驗(yàn)證了mRNA的表達(dá)和融合部分的確認(rèn)，F(xiàn)ISH分析檢測到NTRK1基因相關(guān)的斷裂5'/3‘信號(hào)。第3例樣本由FISH分析確認(rèn)。將MP**-和 CD74-NTRK1克隆并表達(dá)于NIH3T3和Ba/F3細(xì)胞顯示，TrkA激酶結(jié)構(gòu)域激活和轉(zhuǎn)化。利用候選泛Trk抑制劑（ARRY-772、-523、-470）、CEP-701以及克唑替尼（crizotinib）處理表達(dá)NTRK1基因融合的細(xì)胞，降低了融合蛋白的磷酸化，并抑制了細(xì)胞的增殖。用克唑替尼治療含有MP**-NTRK1基因融合的患者可導(dǎo)致稍短暫的腫瘤縮小。該研究用NGS或FISH確定了肺腺癌的一種新的基因融合，即NTRK1融合，進(jìn)一步關(guān)于NTRK1融合在肺癌中的發(fā)生頻率和特征的研究正在進(jìn)行中。