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    凝膠劑（gels）是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。由于凝膠劑局部給藥后患處表面皮膚吸收良好，避免了口服給藥存在的肝臟首過效應(yīng)及胃腸道的破壞，降低了藥物的副作用。同時(shí)，凝膠給藥后皮膚表面無油膩感，不粘衣服，也使患者樂于接受?！队幍洹?993年版就收載了水楊酸膽堿牙用凝膠、利多卡因凝膠等外用凝膠劑5種。于2001年7月1日開始執(zhí)行的《中國藥典》2000年版，首次收入了真正意義上的凝膠劑——過氧苯甲酰凝膠。本文簡要介紹凝膠劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

    1.凝膠劑基質(zhì)的選擇

    凝膠劑是由藥物和凝膠基質(zhì)組成的，凝膠基質(zhì)是藥物的載體，對(duì)于凝膠劑的質(zhì)量產(chǎn)生較大的影響，因此，選擇好的凝膠基質(zhì)是很重要的。局部用凝膠劑有水溶性凝膠與油溶性凝膠之分，水溶性凝膠劑的基質(zhì)一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、淀粉等構(gòu)成。油性凝膠劑的主要基質(zhì)由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。

    1.1卡波姆

    卡波姆（Carbomer,CBM）又稱卡波普（Carbopol）或聚羧乙烯（Carbrinypolymer），是應(yīng)用較廣泛的一種高分子量丙烯酸交聯(lián)聚合物，為白色、疏松、酸性、吸濕性強(qiáng)、微有特臭的粉末?？ú犯鶕?jù)聚合度的不同，有多種型號(hào)的產(chǎn)品，美國藥典收載6種，即Carbomer-910，Carbomer-934P，Carbomer-940，Carbomer-941，Carbomer-1342。其中以Carbomer-934的生物粘附性最強(qiáng)，國產(chǎn)卡波姆可分高、中、低三種型號(hào)。1%卡波姆水溶液pH為3.0，可用氫氧化堿、胺類、氨溶液、碳酸氫鈉、硼砂、堿性氨基酸類中和，中和后的水溶液在pH6～12時(shí)最為粘稠，當(dāng)pH<3或pH>12時(shí)，粘稠度下降，強(qiáng)電解質(zhì)存在時(shí)粘度亦降低；暴露于陽光下迅速失去粘度，可加入抗氧劑使反應(yīng)減慢。膠漿易生長霉菌，可加入防腐劑抑菌，以加入1%氯甲酚或0.01%硫柳汞最適宜。本品有良好的乳化性、增稠性、助懸性和成膜性，本品可與堿性藥物如麻黃堿、小薜堿、阿托品等生成能溶于凝膠的衍生物（內(nèi)鹽），從而延長這些藥物的藥理作用。卡波姆可溶于水、乙醇和甘油，以卡波姆為基質(zhì)的凝膠劑，具有釋藥快、易涂展、無油膩性，對(duì)皮膚和黏膜無刺激性、過敏性或變態(tài)反應(yīng)，藥膜的附著性和均勻性好，干燥快、易洗、不污染衣服等優(yōu)點(diǎn)。作為一種釋藥材料，它可應(yīng)用于口腔、鼻腔、直腸、眼睛等部位給藥。

    1.2 海藻酸鈉

    海藻酸鈉（SA）系多糖類化合物，可溶于不同溫度的水中，溶于乙酸、乙醚及其他有機(jī)溶劑；不同分子量的產(chǎn)品粘度有差異。毛世瑞等考察了以SA為基質(zhì)的甲磺酸培氟沙星凝膠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其體外釋藥符合Higuchi方程，丙二醇及月桂氮（卓）酮對(duì)凝膠的透皮吸收有促進(jìn)作用。

    1.3 海藻酸鈉

    海藻酸鈣是由親水性膠態(tài)多聚糖海藻酸與Ca（OH）2或CaCO3反應(yīng)制得。海藻酸鈣溶液對(duì)皮膚和黏膜無刺激性，較安全。

    1.4 甲殼胺

    甲殼胺系甲殼質(zhì)脫乙?；漠a(chǎn)物，又名殼聚糖，是一種無毒、可降解的高分子氨基葡聚糖，由于甲殼素廣泛分布在自然界和甲殼綱動(dòng)物蝦、蟹以及烏賊的甲殼中，因此來源豐富。甲殼胺用作藥用輔料，除直接作稀釋劑壓制片劑外，更廣泛地用作緩釋劑的輔料，如制成緩釋顆粒、片劑、微膠囊等。而現(xiàn)在藥劑科研人員已將甲殼胺及其衍生物應(yīng)用在凝膠劑的研制中使用。Miyazaki等探討用甲殼胺干凝膠作為難溶性藥物如吲哚美辛和鹽酸罌粟堿的緩釋骨架，藥物分散在凝膠中顯示零級(jí)釋放。

    2.影響凝膠劑釋放速度的因素

    凝膠劑中藥物的釋放速度直接影響藥效發(fā)揮的快慢，有時(shí)也影響到生物利用度，因此在設(shè)計(jì)、制備、評(píng)價(jià)、使用及開發(fā)凝膠劑的過程中，了解其釋藥機(jī)制，充分估計(jì)影響其釋藥的因素是很重要的。

    2.1 角質(zhì)層

    角質(zhì)層是皮膚限制體內(nèi)外物質(zhì)交流的主要屏障。角質(zhì)層對(duì)藥物的擴(kuò)散有限制及貯存作用。藥物分子在皮膚中擴(kuò)散遵循Fick's擴(kuò)散第一定律，藥物在達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)透皮速率Js=Ps.△CS，Ps=Km.DM/Hm（Ps為滲透系數(shù)，△Cs為皮膚兩側(cè)濃度差，Km為角質(zhì)層與載體之間的分配系數(shù)，Pm為在角質(zhì)層中的擴(kuò)散系數(shù)，Hm為角質(zhì)層的厚度），藥物分子在角質(zhì)層的親水蛋白膠體和連續(xù)脂質(zhì)骨架中均可發(fā)生滲透，且滲透分子的水溶性或脂溶性很低，則透皮速率較慢，高水溶性、高脂溶性的藥物則有較高的透皮速率。同時(shí)皮膚的水合程度對(duì)藥物吸收也有明顯影響，角質(zhì)層的水合度為環(huán)境濕度的函數(shù)。角質(zhì)層經(jīng)水合作用后，可膨脹而形成多孔狀，使藥物易于穿透。

    2.2 凝膠基質(zhì)的pH

    基質(zhì)的pH能影響弱電解質(zhì)的經(jīng)皮吸收，當(dāng)基質(zhì)的pH小于酸性物質(zhì)的pKa或大于堿性物質(zhì)的pKa時(shí)，該物質(zhì)以分子形式存在，脂溶性變大，有利于藥物的吸收。

    2.3 藥物本身的影響

    有資料表明：滲透過程的主要限速階級(jí)的滲透速率常數(shù)與分子量成反比，如硝酸甘油、可樂定、心得安分子量分別為227、230、259，而它們的滲透速率常數(shù)則分別為0.5、0.148、0.143,Shaw等認(rèn)為，分子量小于800～1000的溶質(zhì)，在礦物油或水中有一定的溶解度（>1mg/ml），方可滲透過皮膚。另外，藥物的極性、脂溶性及水溶性對(duì)藥物的滲透也有一定的影響。

    2.4 滲透促進(jìn)劑的影響

    按化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，滲劑可分為亞砜類、吡咯烷酮類、月桂氮卓酮（Azone）類、脂肪酸及其酯類、表面活性劑等16大類。促滲機(jī)制上，目前被廣泛接受的是Barry所提出的脂質(zhì)-蛋白分配理論，該理論解釋了滲透促進(jìn)劑的作用可能與下述其中一種或幾種作用機(jī)制有關(guān)：（1）破壞高度有序的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增加角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)流動(dòng)性；（2）與角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)作用；（3）增加藥物，共滲促進(jìn)劑，共溶劑分配進(jìn)入角質(zhì)層。氮酮是一種公認(rèn)的優(yōu)良促滲劑，主要作用于皮膚角質(zhì)層，其分子嵌于角質(zhì)層細(xì)胞間隙脂質(zhì)多層結(jié)構(gòu)之間，增加角質(zhì)層儲(chǔ)水能力，對(duì)親水能力強(qiáng)的物質(zhì)吸收提供了一個(gè)潛在的庫。查振中等以吲哚美辛為模型藥物，對(duì)薄荷醇和氮酮的促滲特性進(jìn)行比較，并探討兩種促滲劑合用時(shí)的促滲效果，結(jié)果：用促滲劑后，吲哚美辛的速皮速率均極顯著增加，分別比對(duì)照組增加6.21、4.91和6.92倍；當(dāng)兩種促滲劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，透皮速率比單獨(dú)應(yīng)用時(shí)顯著增加（P<0.01），促滲劑可使吲哚美辛透皮吸收的時(shí)滯均明顯縮短；N，N一二甲氨基丙酸月桂醇酯（DDAIP）是一種可生物降解的透皮促進(jìn)劑。其對(duì)藥物的透皮促進(jìn)作用比較如下：以5-氟尿嘧啶為模型化合物，測定其對(duì)蛇皮的滲透速率，與沒用促進(jìn)劑處理的蛇皮相比，使用油酸、月桂醇、氮酮及DDAIP的增滲倍數(shù)分別為2、5、23、69;以消炎痛為模型化合物，使用DDAIP的促透皮吸收作用分別是月桂醇的7.5倍，氮酮的4倍；以可樂定為模型化合物，其促透皮吸收作用分別是月桂醇的3.1倍，氮酮的1.7倍；以氫化可的松為模型化合物，其透皮吸收作用分別是月桂醇的2.8倍，氮酮的2.4倍。由此可見，DDAIP是一種透皮促進(jìn)作用強(qiáng)、潛在毒副作用小的高效低毒透皮促進(jìn)劑，值得開發(fā)。

    3.凝膠劑的臨床應(yīng)用

    3.1 皮膚科用凝膠

    這是當(dāng)前醫(yī)院用得較多的凝膠劑，主要用于皮膚真菌、病毒感染的治療，由于凝膠劑釋藥快，無油膩性，易涂展，對(duì)皮膚及黏膜無刺激性，能與水溶液混合并能吸收組織滲出液，有利于分泌物的排除，特別適宜治療脂溢性皮膚病。羅琳以卡波姆940為基質(zhì)，制成蝮蛇抗酸酶凝膠劑，用以治療銀屑病、痤瘡、手足癬、濕疹。結(jié)果臨床應(yīng)用治療痤瘡371例，治愈349例，治愈率94.07%;濕疹25例，治愈23例，顯效1例，無效1例，治愈率92%;手足癬32例，治愈29例，顯效1例，好轉(zhuǎn)1例，治愈率90.62%，而對(duì)照組有效率在68%左右（P<0.01）。采用1%克林霉素/維生素A酸凝膠治療中到重度痤瘡，并用1%克林霉素洗劑作對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)黑頭粉刺兩組的治愈率分別為67.1%及42.5%,對(duì)丘疹或膿胞治愈率分別為75.2%及54.5%。

    3.2 外科用凝膠

    目前應(yīng)用較多的是非甾體抗炎藥類凝膠。使用1%～0.2%的卡波姆934、940和94l制備非甾體類抗炎藥托美汀凝膠劑，發(fā)現(xiàn)凝膠中含水量高的藥物釋放明顯快于含水量低者，3種卡波姆凝膠劑釋藥行為差異無顯著性，但941凝膠劑釋藥最快，940凝膠劑釋藥最慢。3種卡波姆的濃度從1%增加到2%時(shí)，對(duì)釋藥速率無顯著影響，但托美汀濃度從1%增加到4%時(shí)，釋藥速率明顯增加。胡成穆等研究美洛昔康凝膠劑（MELG）對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠的治療作用，采用美洛昔康凝膠外用治療大鼠AA，以美洛昔康口服作對(duì)照，結(jié)果美洛昔康凝膠（3.75、7.5、15mg/kg）外用對(duì)AA大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性炎癥均有抑制作用，大鼠胃腸道黏膜出血潰瘍比灌胃組少。

    3.3 陰道用凝膠

    主要作用于陰道黏膜，并經(jīng)陰道黏膜入血，Milani等研究了Miphil（Mi）（Mipharm,意大利）陰道凝膠在治療細(xì)菌性陰道炎方面的作用，著重考察陰道內(nèi)pH值的變化，并以陰道洗劑Lactacid作對(duì)照，結(jié)果30例病人中，治療組15例，經(jīng)6周治療平均pH值最終可達(dá)4.6,而對(duì)照組15例經(jīng)6周治療陰道平均pH值最終為5.3。用RU486（米非司酮）配伍前列腺素E2凝膠（metenprost）或口服米索前列醇終止28天以內(nèi)妊娠，病人在口服200mg米非司酮48h后分別給予5mgmetenprost陰道凝膠或口服600mg米索前列醇。在治療有效率方面，metenprost凝膠與口服米索前列醇分別為84.6%、87.7%，但在副反應(yīng)發(fā)生率方面，二者分別為：惡心：25.7%、19.2%;嘔吐：6.8%、4.6%;腹瀉：4.8%、0.9%;體溫高達(dá)38℃，以上及有嚴(yán)重腹痛者兩組分別為：4.2%、5.0%?？梢娫诟狈磻?yīng)發(fā)生率方面，治療組明顯低于對(duì)照組。

    3.4 牙科用凝膠

    對(duì)34例中、重度慢性牙周炎患者的左右側(cè)病情相似的對(duì)應(yīng)牙，其牙周袋探診深度≥5mm但≤10mm，且有探診后出血的位點(diǎn)，用25%甲硝唑牙科用凝膠直接置入牙周袋，進(jìn)行隨機(jī)、單盲試驗(yàn)。以單純齦下刮治為對(duì)照，觀察刮治加局部輔助用藥的療效?；€時(shí)試驗(yàn)牙接受齦下刮治及甲硝唑凝膠劑局部用藥，對(duì)照牙只接受齦下刮治。于基線、治療后21天、91天時(shí)，進(jìn)行牙周袋探診深度（probingdepth，PD）和探診后出血（bleedingonprobing，BOP）檢查。結(jié)果表明局部用甲硝唑部位，在降低牙周袋深度和減少牙齦炎癥方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），對(duì)厭氧茵有明顯抑制作用（P<0.05），但兩組之總有效率差異無顯著性（用藥組兩次復(fù)查總有效率為63.3%、72.4%，對(duì)照組總有效率為62.5%、68.8%）。無藥物不良反應(yīng)發(fā)生，提示局部應(yīng)用25%甲硝唑牙科用凝膠具有直接殺滅袋內(nèi)致病菌的作用，輔助齦下刮治療效和安全性均較好。

    3.5 眼用凝膠

    對(duì)于眼用制劑，提高藥物的生物利用度主要取決于藥物在眼部（角膜）滯留的時(shí)間。時(shí)間越長，吸收的藥物量越大。而傳統(tǒng)的滴眼劑有很多缺點(diǎn)，如藥物滴眼后立即被結(jié)膜囊中的淚液稀釋，并很快從淚道排出，因此生物利用度低，作用時(shí)間短暫，需反復(fù)頻繁滴眼?？ú匪z由于其粘性及無毒無激性，用于眼部結(jié)藥，可延長藥物作用時(shí)間，增大藥物的吸收。研究2%卡波姆974P及卡波姆1342NF在眼內(nèi)的流變動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在眼內(nèi)停留時(shí)間可達(dá)2～2.5h，凝膠劑的藥一時(shí)曲線的積分面積是溶液劑的1.5～2.1倍。Schenker等研究了5%噻嗎心安眼用凝膠及5%噻嗎心安滴液治療開角型青光眼及高眼壓的療效，并考察了病人的依從性，結(jié)果在202例病人中，大多數(shù)病人更傾向于使用噻嗎心安眼用凝膠，二者副反應(yīng)發(fā)生率分別為11%及10.9%。雖在降低眼壓方面二者均有良好的療效及耐受性，但因前者在眼中保留時(shí)間長，使用方便，病人更易于接受。

    3.6 其他

    隨著對(duì)凝膠劑研究的不斷深入，其臨床應(yīng)用越來越廣，Topiglan為前列腺素E1外用凝膠，可用來治療勃起功能障礙，它可使因疾病而收縮的陰莖血管舒張。在波士頓進(jìn)行的Ⅱ期雙盲試驗(yàn)中，研究人員就Topiglan的有效性和安全性對(duì)60名患有中度和重度勃起功能障礙的男性進(jìn)行了研究。在接受了Topiglan的31例患者中有12例（38.9%）、安慰劑組的29例只有2例（6.9%）最終可達(dá)到令人滿意的勃起。專家們認(rèn)為，對(duì)于有中度及重度勃起功能障礙且經(jīng)其他治療無效的患者而言，這是一個(gè)非常好的結(jié)果。Assia等應(yīng)用利多卡因凝膠進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)表面麻醉，對(duì)48例白內(nèi)障囊外摘除（ECCE）患者及52例晶體乳化白內(nèi)障吸除術(shù)患者，術(shù)前3～5min給予利多卡因凝膠，并對(duì)術(shù)中患者疼痛分為0級(jí)（無任何疼痛）至10級(jí)（疼痛無法忍受），結(jié)果62%的ECCE患者及74%晶體乳化白內(nèi)障吸出患者疼痛級(jí)數(shù)為0，平均痛級(jí)數(shù)前者為（0.99±1.64），后者為（0.72±1.47）。

    4.展望

    凝膠劑通過研究和臨床驗(yàn)證，已顯示出優(yōu)越性，在已開發(fā)的品種中，許多受到了患者的好評(píng)，尤其是外科用凝膠及皮膚科用凝膠不經(jīng)口服或注射而起到全身性作用，從而減少因口服或注射用藥產(chǎn)生的多種副作用。目前對(duì)凝膠劑的研究已開展到多個(gè)藥物領(lǐng)域中，如心血管方面、激素類、降糖類、避孕藥等。給藥途徑方面也有所發(fā)展，如有人將對(duì)乙酰胺基酚（撲熱息痛）制成小兒用果凍型凝膠劑，用于治療小兒感冒、發(fā)熱、頭痛等，有人用H1受體拮抗劑特非那定以卡波姆941為凝膠基質(zhì)，制成凝膠滴鼻劑，用于治療過敏性鼻炎等癥。在藥物的吸收方面，由于這種劑型給藥面積有限，所以研究主要集中于促進(jìn)其吸收。選擇好的滲透促進(jìn)劑是改善藥物吸收的重要途徑，現(xiàn)在許多優(yōu)良的吸收促進(jìn)劑已被開發(fā)利用。如4-癸基惡唑-2-酮，N-環(huán)庚基-N-癸基乙酰胺，Azone同系物4-十二醇硫代嗎福林等，都比氮酮有更好的促滲作用。脂質(zhì)體作為載體經(jīng)皮結(jié)藥可促進(jìn)表皮及真皮組織的吸收，增加藥物對(duì)角質(zhì)層的穿透性，可增加藥物的局部有效性，而且亦可減輕藥物的全身作用。Mezei等研制了一種用于局部給藥的選擇性給藥系統(tǒng)-脂質(zhì)體凝膠。他們先將藥物曲安奈德制成脂質(zhì)體，然后通過研磨操作將其摻入到等體積的水解膠體凝膠中制成成品，將脂質(zhì)體凝膠作為洗劑涂抹于兔皮表面，結(jié)果表明，曲安奈得在兔表皮層濃度比對(duì)照劑型（游離藥物與脂質(zhì)體成分摻入水解膠體凝膠）高5倍；在兔真皮層濃度高3倍。

    目前，促滲劑與離子導(dǎo)入合用所產(chǎn)生的協(xié)同促滲作用引起了研究者的注意。Ganga等進(jìn)行了Azone和離子導(dǎo)入合用的研究，發(fā)現(xiàn)Azone與離子導(dǎo)入合用可產(chǎn)生協(xié)同促進(jìn)作用，使美托洛爾較被動(dòng)擴(kuò)散增滲130倍。另外激光法、電致孔、超聲波、光譜法、生物芯片技術(shù)等都已應(yīng)用于促進(jìn)藥物透皮吸收中。隨著藥劑科研人員對(duì)凝膠劑研究的不斷深入，以及新的透皮促進(jìn)劑，新的透皮方法的發(fā)現(xiàn)，凝膠劑的應(yīng)用將會(huì)更加廣泛。