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    正如人的身體和心理會對諸如毒品、咖啡因及酒精之類的物質(zhì)上癮一樣，人體的腫瘤也能夠?qū)δ承┐_保它們持續(xù)生長和處于優(yōu)勢地位的基因上癮。近期來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)出了一種利用癌癥上癮機制靶向性殺傷腫瘤而不損害正常組織的新策略。這一研究成果在線發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。

    許多的癌癥都是由于癌基因的過度表達驅(qū)動其形成的。這些癌基因顯示出兩面效應(yīng)：一方面，它們推動細胞永生化及不受限制的生長；另一方面，這些癌基因的表達也會導(dǎo)致細胞產(chǎn)生附加的抗生長應(yīng)激反應(yīng)，而癌細胞必須克服這一矛盾沖突才能維持生存。

    Myc基因

    一個生成如此微妙平衡的經(jīng)典癌基因范例就是c-myc基因。臨床上，患者體內(nèi)c-myc基因的過度激活與大多數(shù)侵襲性腫瘤類型密切相關(guān)，而20-40%的腫瘤也被證實存在激活的c-myc基因。

    “在過去的30年里，科學(xué)家們試圖通過攻擊癌基因myc的途徑來治療癌癥，然而我們卻一直未獲得療效顯著的藥物。”文章的資深作者、貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)以及生物化學(xué)和分子化學(xué)副教授Thomas Westbrook博士說：“現(xiàn)在我們或可利用癌基因施加給癌細胞的應(yīng)激反應(yīng)，檢測可否通過此方法增強應(yīng)激反應(yīng)來殺傷腫瘤。”

    “腫瘤細胞在有絲分裂時經(jīng)歷大量的應(yīng)激反應(yīng)，”Westbrook說。常規(guī)的化療利用了這一點，然而因此也使得藥物在殺傷分裂癌細胞的同時對大量正常細胞產(chǎn)生了毒害效應(yīng)。專家們認為癌細胞中可能存在某些特別的程序使得它們在生長及分裂時能夠應(yīng)對這些應(yīng)激反應(yīng)。

    “我們想要了解一個基本問題就是癌細胞和正常細胞中的這些應(yīng)激反應(yīng)存在哪些差別？”Westbrook說：“我們希望利用這一想法，看看是否能找到加劇這些應(yīng)激反應(yīng)的策略。”

    SUMO激活酶

    為了鑒別出參與應(yīng)對這類應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)基因，Westbrook及他的同事、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Stephen Elledge博士利用了一種特殊的RNA干擾篩選方法，通過破壞基因組中每種基因的功能來鑒別出癌細胞耐受myc癌基因產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)所必需的基因。

    他們發(fā)現(xiàn)的其中一個核心生化過程就是SUMO化修飾（SUMOylation），這一過程可分為三個步驟。Westbrook、Elledge及同事們證實在此過程的第一步，SUMO激活酶（SAE）是促使myc-驅(qū)動的腫瘤實現(xiàn)細胞分裂的必要條件。因此，抑制SAE有可能是一條治療myc所致癌癥的有效策略。

    為了驗證這一推測，研究人員在一種myc基因驅(qū)動的乳腺癌中關(guān)閉了表達SAE酶的基因。“我們發(fā)現(xiàn)腫瘤停止了生長，且許多最后都消失了，”Westbrook說?，F(xiàn)在許多的小鼠仍然健康地存活著。而沒有抑制這類酶表達的小鼠，腫瘤則持續(xù)生長最終導(dǎo)致了這些動物死亡。

    研究人員還證實在非myc驅(qū)動的乳腺癌中抑制這種酶，則不會產(chǎn)生任何效應(yīng)。同樣在多種正常細胞中，研究人員也獲得了相同的結(jié)果。這表明關(guān)閉SAE2僅會加劇癌細胞中的應(yīng)激反應(yīng)，而對正常細胞不產(chǎn)生影響，因而是一種避開傳統(tǒng)化療副效應(yīng)靶向性殺傷腫瘤的理想策略。

    對于癌癥的特殊意義

    研究人員表示這些研究發(fā)現(xiàn)對于一種特殊的侵襲性乳腺癌——三陰性乳腺癌（T**）具有特殊的意義。這類癌癥通常就是由myc驅(qū)動形成，當(dāng)前對于T**患者還沒有有效的治療方法。

    “這或許為我們提供了一個理想的靶點，”Westbrook說。其治療價值在于靶向SAE的藥物將導(dǎo)致癌細胞不再耐受myc，且不會對正常細胞造成損害。此外，還有許多其他類型的癌癥也是由myc導(dǎo)致，抑制該種酶或能在這些腫瘤中獲得相同的效應(yīng)。