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    慢性心絞痛是缺血性心臟病的一種常見表現(xiàn)。藥物治療是減少心絞痛發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量的主要方法。前面我們講述了常用的標(biāo)準(zhǔn)治療，如硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑。本篇主要介紹新興的抗心絞痛治療。

    續(xù)前篇：慢性心絞痛的藥物治療和新興療法（1）三、新興的抗心絞痛治療：生理或代謝

    本節(jié)討論的抗心絞痛治療已經(jīng)發(fā)展了數(shù)十年。許多抗心肌缺血藥物對(duì)心肌代謝的影響多于對(duì)心律或血管張力（生理效應(yīng)）的影響。二十世紀(jì)七、八十年代治療方法開發(fā)的審批要求與目前要求顯著不同，標(biāo)準(zhǔn)通常包括需要顯示最大運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間（TED）的增加，臨床上報(bào)告心絞痛的減少，或與安慰劑對(duì)比整體安全性的評(píng)估。世界各地不同的監(jiān)管要求導(dǎo)致這些療法有效性的差異。這些藥物的藥理學(xué)已經(jīng)在別處討論過。用藥注意事項(xiàng)見表5.

    表5 處方新型抗心絞痛藥物的注意事項(xiàng)

 

    （一）新興的生理療法

    伊伐布雷定可選擇性抑制竇房結(jié)起搏細(xì)胞的If電流，降低心律。在健康受試者中，伊伐布雷定對(duì)靜息心律和運(yùn)動(dòng)心律的減少與**的作用類似。兩種藥物對(duì)心律收縮壓乘積的降低（提示心肌耗氧量減少）的作用也類似。在直立傾斜試驗(yàn)中，伊伐布雷定引起的心律降低小于**，證實(shí)不存在負(fù)性肌力作用。

    幾個(gè)RCT研究了慢性心絞痛患者，將TED改善和每周心絞痛發(fā)作減少作為終點(diǎn)。結(jié)果顯示，伊伐布雷定的兩個(gè)終點(diǎn)與其他抗心肌缺血藥物相似。在一項(xiàng)優(yōu)效性RCT中，伊伐布雷定對(duì)TED的改善優(yōu)于阿替洛爾，但并沒有減少心絞痛發(fā)作頻率。

    一項(xiàng)開放標(biāo)簽非隨機(jī)研究42評(píng)估了2330例接受治療的慢性心絞痛患者（β受體阻滯劑[100%],鈣通道阻滯劑[18%],長(zhǎng)效硝酸酯類藥物[11%]）的生活質(zhì)量（QOL）。年齡≥75歲或心律<50次/分的患者接受低劑量伊伐布雷定（2.5mg BID）。 4個(gè)月隨訪時(shí)，患者報(bào)告的QOL評(píng)分改善，靜息心律和心絞痛發(fā)作顯著減少。開放標(biāo)簽的設(shè)計(jì)限制了對(duì)這項(xiàng)研究的解釋，但它表明，臨床實(shí)踐中許多患者只能接受低劑量伊伐布雷定的治療。

    為了評(píng)估伊伐布雷定的整體安全性，一項(xiàng)RCT納入19102例無心臟衰竭且靜息心律≥70次/分的穩(wěn)定性冠脈疾病患者，隨機(jī)接受伊伐布雷定7.5mg BID（年齡>75歲者5.0mg BID）或安慰劑治療。受試者原有治療藥物包括β受體阻滯劑（83%），鈣通道阻滯劑（31%），和硝酸酯類藥物（40%）。第3個(gè)月，伊伐布雷定治療組患者的平均心律明顯低于安慰劑組。在研究隨訪過程中，伊伐布雷定治療組的癥狀性心動(dòng)過緩、房顫和視覺障礙發(fā)生較多。嚴(yán)重的不良事件導(dǎo)致患13%的患者停止使用伊伐布雷定。第28個(gè)月，兩組死亡和非致命性心肌梗死的主要終點(diǎn)相似，除了預(yù)先設(shè)定的12 000例接受伊伐布雷定治療的慢性心絞痛患者亞組，其死亡和非致死性心肌梗死發(fā)生數(shù)量明顯升高，而心絞痛矛盾性的得以改善。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)伊伐布雷定治療慢性心絞痛的安全性提出了質(zhì)疑。在穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病和左心室功能障礙的患者中，伊伐布雷定可降低心律≥70次/分患者的心臟衰竭相關(guān)住院。因此，伊伐布雷定應(yīng)僅用于治療伴有心臟衰竭的心絞痛患者，劑量不宜超過7.5mg BID.這些發(fā)現(xiàn)顯示出充分藥物暴露的重要性，以評(píng)估抗心絞痛治療的安全性。

    尼可地爾是煙酰胺硝酸酯，是一種具有NO供體能力和抗心絞痛的ATP敏感性鉀通道開放劑，直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。此外，它對(duì)心肌具有輕微代謝作用。該藥已在5個(gè)小型RCT中得到評(píng)估，結(jié)果好壞參半。3個(gè)研究在沒有背景治療的情況下，評(píng)估尼可地爾與安慰劑或美托洛爾對(duì)TED的改善。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑組與長(zhǎng)效硝酸酯類藥物組的TED無差異。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾治療組早期TED升高，但14天后作用消失。尼可地爾的副作用包括多達(dá)一半的患者頭痛，造成10%的患者停止治療。

    一項(xiàng)RCT納入了5126例接受β受體阻滯劑（57%），鈣通道阻滯劑（55%）和硝酸酯類藥物（87%）治療的慢性心絞痛患者，旨在評(píng)估尼可地爾治療與安慰劑對(duì)比的長(zhǎng)期安全性和有效性。雖然有39%的患者因頭痛而退出研究，尼可地爾可顯著降低復(fù)合主要終點(diǎn)，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死或因胸痛意外住院。兩組（尼可地爾和安慰劑）間加拿大心血管協(xié)會(huì)分級(jí)相似，心絞痛報(bào)告未減少。一項(xiàng)納入5115例日本患者的觀察性、傾向性配對(duì)隊(duì)列研究平均隨訪2.7年，結(jié)果顯示，尼可地爾具有更大的治療效果。在527例服用其他ATP敏感性鉀通道阻滯劑，如治療糖尿病的磺脲類藥物的患者亞組中，尼可地爾沒有產(chǎn)生效益。尼可地爾可能是不能耐受標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛藥物者的選擇，但由于抗心絞痛作用數(shù)據(jù)缺乏限制了應(yīng)用，并且由于頭痛，大量患者退出研究。

    嗎多明是一種前藥，在肝中轉(zhuǎn)化為活性代謝物，具有擴(kuò)張靜脈容量血管（減少前負(fù)荷）的作用，通過抑制血栓烷發(fā)揮穩(wěn)定血小板的作用，并且具有產(chǎn)生NO的作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。4項(xiàng)研究納入了無背景治療的慢性心絞痛患者，研究嗎多明。在第一個(gè)研究中，嗎多明與長(zhǎng)效硝酸酯類藥物具有類似的血流動(dòng)力學(xué)特征。在隨后的研究中，接受嗎多明治療14天后，藥物改善TED的作用下降近40%,這表明時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)增加患者的耐受性。在一項(xiàng)緩釋嗎多明的安慰劑對(duì)照研究中，接受這種藥物治療的患者與安慰劑組相比，TED顯著改善，心絞痛發(fā)作減少。這項(xiàng)大型研究納入了533例患者，患者在安慰劑導(dǎo)入期后，根據(jù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，被隨機(jī)分配到兩個(gè)不同的劑量嗎多明治療組。兩個(gè)嗎多明治療組的TED均顯著長(zhǎng)于服用安慰劑期間，但是未校正訓(xùn)練效果。兩治療組患者每周心絞痛發(fā)作均顯著少于安慰劑導(dǎo)入期。最常見的副作用是頭痛和低血壓，較高劑量組中血壓較低者多于低劑量組。由于缺乏針對(duì)抗心絞痛藥物治療患者和大規(guī)模暴露研究，這種藥物尚不推薦使用。

    （二）新興代謝療法

    雷諾嗪是一種活性哌嗪衍生物，緩釋制劑每日服用兩次。開始治療后3天藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)，主要通過肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）變體的CYP3A4介導(dǎo)的途徑代謝。因此，禁忌與代謝途徑類似的酮康唑、地爾硫卓、維拉帕米、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。辛伐他汀與雷諾嗪聯(lián)用，可使辛伐他汀濃度增加1倍，但對(duì)雷諾嗪的濃度無影響。

    雷諾嗪通過降低鈣超載，通過抑制晚期鈉電流——鈉離子的內(nèi)向電流，減少心肌缺血。在局部缺血區(qū)域這種效應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致鈣離子和鈉離子交換，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載。抑制這種交換可防止鈣離子超載，并降低與動(dòng)脈缺血有關(guān)的左心室壁張力增加。

    雷諾嗪對(duì)心律或血壓沒有影響。這些數(shù)據(jù)表明，因其對(duì)鈉離子電流獨(dú)特的作用，雷諾嗪可能比其它藥物對(duì)左心室肥厚的患者更有效。同樣的特性導(dǎo)致校正的QT（QTc）延長(zhǎng)，這導(dǎo)致其禁忌用于QT間期延長(zhǎng)的患者，同時(shí)服用延長(zhǎng)QT間期的藥物或伴有肝臟損害的患者。肝臟損害可導(dǎo)致藥物蓄積，而雷諾嗪引起的QT間期延長(zhǎng)具有劑量依賴性。

    一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了雷諾嗪治療慢性心絞痛患者，TED為主要終點(diǎn)。在未治療患者的交叉試驗(yàn)中，雷諾嗪治療可使TED延長(zhǎng)。低劑量治療可減少頭暈（5%），惡心（2%）和便秘（2%）等副作用。在雷諾嗪與安慰劑的RCT中，在接受背景治療的患者中TED和心絞痛得到改善。在一個(gè)類似的研究中，45%接受最大劑量氨氯地平和長(zhǎng)效硝酸酯類藥物治療的患者每周心絞痛發(fā)作頻率顯著降低。雷諾嗪可顯著改善西雅圖心絞痛問卷評(píng)估的生活質(zhì)量，僅考慮心絞痛頻率。

    一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究評(píng)估了雷諾嗪的長(zhǎng)期安全性，研究納入745名患者（2233患者？年），平均入選TED研究2.8年；65歲以上的患者不太可能服藥，而那些有心臟衰竭病史的患者更可能繼續(xù)服用這種藥物。沒有患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)，QT間期僅平均增加2.4ms.

    為了評(píng)估對(duì)QT間期延長(zhǎng)的關(guān)注，6560例非ST段抬高型急性冠脈綜合征的患者隨機(jī)接受靜脈注射雷諾嗪（市場(chǎng)上買不到），隨后口服藥物或安慰劑治療。雖然雷諾嗪治療的患者較少再發(fā)心肌缺血，但兩組符合住院指征后540天的主要終點(diǎn)，包括死亡，心肌梗死和復(fù)發(fā)性心肌缺血的發(fā)生率相似。不考慮雷諾嗪可輕微延長(zhǎng)QT間期，心臟性猝死沒有差別，雷諾嗪顯著降低心律失常。在預(yù)先設(shè)定的亞組中，只有急性冠脈綜合征事件前的心絞痛患者（3565例）的主要終點(diǎn)支持雷諾嗪。同樣，在心絞痛患者的生活質(zhì)量亞組研究中，雷諾嗪可顯著改善患者的平均EQ-5D評(píng)分（EuroQol Group）、心絞痛發(fā)作頻率和QOL評(píng)分（西雅圖心絞痛量表評(píng)估）。一項(xiàng)研究納入了949例患2型糖尿病的慢性心絞痛患者，參與者接受藥物治療包括β受體阻滯劑（90%），鈣通道阻滯劑（29%），長(zhǎng)效硝酸酯類藥物（34%），44%的患者服用兩種藥物，評(píng)估雷諾嗪的作用。結(jié)果顯示，雷諾嗪組心絞痛發(fā)作顯著少于安慰劑組，治療似乎對(duì)美國(guó)和歐洲的患者最有效。

    雷諾嗪是治療慢性心絞痛的一個(gè)合理選擇。由于其稀缺血流動(dòng)力學(xué)作用，它可以作為心律減慢（<70次/分）或低血壓患者的一線藥物。由于其對(duì)心肌獨(dú)特的影響，雷諾嗪也是彌漫性冠狀動(dòng)脈疾病的心絞痛患者很好的候選藥物。這種藥物的限制包括其副作用和藥物相互作用。

    曲美他嗪通過抑制線粒體長(zhǎng)鏈3酮酰輔酶A硫解酶，減少脂肪酸的代謝，增加心肌糖代謝，從而增加細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性。曲美他嗪多在男性慢性心絞痛患者中被評(píng)估。在這種藥物的第一項(xiàng)研究中，TED得到了改善，心絞痛發(fā)作頻率減少。副作用是疲勞（7%的患者），頭暈（7%）和肌肉痙攣（7%）。一薈萃分析評(píng)價(jià)了曲美他嗪的12項(xiàng)小型、雙盲RCT,這些研究對(duì)比了不同的療法。最大的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，曲美他嗪組TED和每周心絞痛發(fā)作顯著改善，并由于美托洛爾。

    在一項(xiàng)包括23項(xiàng)研究（1378例）的Cochrane薈萃分析中，曲美他嗪顯著減少每周心絞痛發(fā)作，但關(guān)于死亡率，心血管事件和生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)很少。雖然曲美他嗪可能用于治療慢性心絞痛，但還沒有長(zhǎng)期安全性和有效性的數(shù)據(jù)。

    馬來酸哌克昔林是一種抗心絞痛藥，可通過抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-1）改變心肌代謝。它在二十世紀(jì)七十年代被廣泛研究，但由于肝毒性和周圍神經(jīng)病變的報(bào)道而被停用。這些毒性作用來自于細(xì)胞色素P450系統(tǒng)導(dǎo)致所謂的哌克昔林緩慢積聚羥化，導(dǎo)致磷脂累積引發(fā)遺傳變異。保持哌克昔林的血漿濃度在150——600 ng/ml,有可能減少不良事件。在前兩項(xiàng)RCT交叉研究中，哌克昔林可顯著降低每周心絞痛發(fā)作。哌克昔林的主要副作用是頭暈；惡心、嘔吐、嗜睡、震顫也有報(bào)告。經(jīng)過在數(shù)例肝功能異?；颊哌M(jìn)行測(cè)試，減少了哌克昔林的劑量。在幾個(gè)小型，安慰劑對(duì)照研究中，哌克昔林可使慢性心絞痛患者的TED升高，而經(jīng)過8周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，由放射性核素心室造影術(shù)評(píng)價(jià)的做事功能無改變。在β受體阻滯劑（80%的患者聯(lián)合長(zhǎng)效硝酸酯類藥物）難以治療的心絞痛患者中，哌克昔林在18周內(nèi)劑量未增加。哌克昔林產(chǎn)生的平均每周心絞痛率下降呈劑量相關(guān)性，高劑量使心絞痛發(fā)作頻率降幅最大。

    目前尚無慢性心絞痛的大型安慰劑對(duì)照研究完成。一項(xiàng)觀察性研究監(jiān)測(cè)了151例難患者的哌克昔林藥物濃度，包括難治性心絞痛（54%），心臟衰竭（33%）或二者都有（13%），隨訪5年。治療4個(gè)月后，69%的患者處于哌克昔林治療水平，21%的患者超出了治療范圍。治療難治性心絞痛的患者中，53（65%）例癥狀改善，難治性心絞痛是應(yīng)答的***預(yù)測(cè)因子。20%的患者由于副作用或安全問題而停止治療。5年全因死亡率為21%,但由于沒有對(duì)照組，這些結(jié)果不能形成觀點(diǎn)。雖然哌克昔林療法是不可用或受限的，在許多國(guó)家，它可以被用于治療已充分抗心絞痛治療的難治性心絞痛患者，規(guī)定每3個(gè)月檢測(cè)藥物血清濃度和肝功能。哌克昔林的長(zhǎng)期安全性是未知的。

    別嘌呤醇是用于預(yù)防痛風(fēng)黃嘌呤氧化酶抑制劑，其抗心肌缺血作用的確切機(jī)制尚不清楚，但它可能會(huì)降低心肌需氧量或改善血管內(nèi)皮功能。在一項(xiàng)高劑量別嘌呤醇與安慰劑的慢性心絞痛交叉RCT中，65例冠脈造影記錄的冠心患者隨訪至少2個(gè)月，也應(yīng)用β受體阻滯劑（87%），鈣通道阻滯劑（22%），硝酸酯類藥物（48%）或尼可地爾（22%）治療。別嘌呤醇與安慰劑相比可顯著改善ST段壓低時(shí)間和TED.接受別嘌呤醇治療的患者可在運(yùn)動(dòng)高峰可獲得更快心律（與安慰劑相比），而收縮壓和舒張壓變化最小，心律血壓乘積的改善顯示出本藥的抗心肌缺血作用。別嘌呤醇還會(huì)使腦鈉肽濃度略微降低?？傮w而言，別嘌呤醇對(duì)每周心絞痛發(fā)作沒有影響，但它可在每周至少發(fā)作一次心絞痛的患者中有效地減少心絞痛頻率。對(duì)于雖然經(jīng)多種治療但仍舊有癥狀的患者，額外應(yīng)用別嘌呤醇可能是合理的?；颊咝枰獙?duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，因?yàn)樗幬锒拘宰饔每蓪?dǎo)致嚴(yán)重腎功能不全。

    另一個(gè)新興的治療方法是米屈肼，可逆地抑制肉毒堿的生物合成，通過減少脂肪酸氧化改善血管緊張度。兩項(xiàng)針對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)療法的慢性心絞痛患者的研究已經(jīng)完成。在512例患者中對(duì)比增加劑量與安慰劑。米屈肼與TED的提高呈劑量依賴性，但僅在1000mg的劑量顯著優(yōu)于安慰劑。317例患者隨機(jī)接受米屈肼或安慰劑，評(píng)估藥物的長(zhǎng)期療效。在12個(gè)月時(shí)，米屈肼組的TED約比安慰劑組延長(zhǎng)了1分鐘。兩項(xiàng)研究均未報(bào)道心絞痛發(fā)作頻率和副作用。米屈肼不能被推薦，直到有更多的研究，解決其臨床應(yīng)用問題。

    胺碘酮、L-精氨酸、奧馬曲拉和睪酮貼劑用于慢性心絞痛患者（表8）均已做了研究。由于缺乏數(shù)據(jù)或毒性作用，這些藥物不能被推薦用于治療心絞痛。

    表8 研究性治療可減少心絞痛或心肌缺血，但不推薦患者使用

    慢性心絞痛的藥物治療和新興療法（3）

   譯自：Steen E Husted, E Magnus Ohman. Pharmacological and emerging therapies in the treatment of chronic angina. Lancet 2015; 386: 691-701