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    肝性腦病（HE）過去稱肝性昏迷，是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統(tǒng)功能失調的綜合病征，其病因多為急、慢性肝炎和肝硬化、肝癌等。其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。 肝性腦?。℉E）的發(fā)病機制十分復雜，且尚未完全闡明高氨血癥和氨中毒學說在HE發(fā)病機制中處于核心地位，但血氨水平與HE的嚴重程度并不完全一致。
 

    最新研究進展顯示，大腦神經細胞的炎癥反應、腦水腫以及神經遞質傳遞障礙及其協(xié)同作用在HE疾病的發(fā)生與進展中同樣起著重要作用。

    一、高氨血癥與腦水腫

    氨是體循環(huán)中氮代謝過程的產物。在正常情況下，體內氨的來源、生成、吸收以及清除保持平衡狀態(tài)，使血氨水平維持在10——50mol/L.

    肝衰竭時，腸道菌群紊亂且繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增加，同時由于胃腸道蠕動和分泌減少，消化和吸收功能低下，使腸內未經消化的蛋白質等成分明顯增多，特別是在高蛋白質飲食或消化道出血后更為突出，以致腸道內氨的產生及腸道對氨的吸收均增加。

    此外，在終末期肝病的晚期，常伴有腎功能下降，血液中的尿素等非蛋白質氮含量增加，而彌散到腸腔內的尿素也大大增加，使氨的產生進一步增加。

    此時，氨代謝平衡的打破可導致動脈血氨水平升高至100——450mol/L,腦組織中與血液中氨的比值升高至正常的1.5——4倍。

    研究結果顯示，當患者腦氨代謝升高時，腦對氨的攝取增加，因此，即使血氨正常也會發(fā)生腦功能障礙。

    腦中清除氨的關鍵酶是谷氨醜胺合成酶，其主要存在于星形細胞氣在肝硬化或其他髙氨血癥狀態(tài)下，星形細胞中的谷氨酰胺作為一種較強的有機滲透劑，具有較強的滲透活性，可導致腦水腫的發(fā)生。

    星形細胞的適度腫脹可降低腦細胞外的液體量，從而減小細胞外間隙，降低分子的彌散，增加細胞內離子的聚集及興奮性毒性遞質和神經性毒性代謝產物，從而導致神經細胞的損傷。

    肌紅蛋白-肌醇是另一種器官細胞的滲透物，可平衡谷氨酰胺誘導的滲透壓。在髙血氧狀態(tài)下，肌紅蛋白-肌醇被大量消耗，加重星形細胞的腫脹。

    研究結果顯示，肝硬化患者腦肌紅蛋白_肌醇水平可作為評估HE發(fā)生的預測因子，即腦肌紅蛋白-肌醇水平低的患者更容易在氨基酸負荷時出現(xiàn)神經心理功能的改變。

    二、線粒體膜通透性改變與氧化應激

    谷氨酰胺在腦水腫機制中具有重要作用，腦谷氨酰胺的水平與顱內壓水平具有相關性，而谷氨酰胺合成酶抑制劑L-蛋氨酸橫酸鹽能夠有效阻止腦水腫和顱內高壓的發(fā)生。

    但是，另有研究結果表明，急性肝衰竭中谷氨酰胺濃度并不與細胞水腫相關，低氧治療腦水腫并不伴隨谷氨酰胺氨濃度的降低。

    為此，有人提出“***木馬”假說，即體外培養(yǎng)的星形細胞線粒體能增加谷氨酷胺的攝取，并在磷酸鹽激活的谷氨酰胺酶作用下裂解，增加了線粒體對氨的攝取，并誘導線粒體膜通透性的轉變（MPT），導致活性氧簇（ROS）的產生‘氨和培養(yǎng)的星形細胞的低張腫脹并不是因為線粒體的參與而增加氧化應激。

    研究結果顯示，MPT的改變是星形細胞腫脹的結果，還原型輔酶n氧化酶依賴的ROS的產生和MPT依賴的ROS可加重星形細胞的腫脹。

    然而，星形細胞MPT的改變、ROS的產生和腦水腫主要依賴于谷氨酰胺的合成，而非氨的作用。在肝衰竭模型中，血氨水平的升高可通過谷氨酰胺導致星形細胞腫脹。腫脹的星形細胞可通過N-甲基-D-天冬氨酸受體和Ca2+依賴的機制導致氧化應激，而N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活和氧化應激可加重細胞的腫脹，從而使星形細胞腫脹與氧化應激形成惡性循環(huán)。

    此外，錳中毒學說中神經細胞的線粒體損傷也起著重要作用。當錳進入神經細胞后，低價態(tài)的錳離子被氧化成高價態(tài)的錳離子，并通過錳對線粒體特有的親和力，蓄積在線粒體內，加之在價態(tài)轉變過程中，產生大量的自由基，共同導致腦黑質和紋狀體中腦細胞線粒體呼吸鏈關鍵酶的活性降低，導致神經細胞線粒體功能障礙，從而影響腦細胞的功能。

    三、炎癥反應與HE

    我們在臨床中可以觀察到，約69%的非HE患者，其血氨水平升高，而部分III期甚至IV期的HE患者，其血氨水平維持在正常值范圍內。說明高氨血癥及氨中毒學說并不是HE發(fā)生的唯一機制。

    研究結果指出，80%的肝衰竭患者存在明確的細菌感染，39.8%的患者存在全身炎癥反應綜合征，而炎癥反應則可加重HE,并導致死亡。這種炎癥反應的發(fā)生與炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）I以及IL——6等的表達水平升髙有密切關系。

    而壞死的肝臟在炎性細胞因子的釋放過程中起著重要作用。因此，炎癥反應，包括系統(tǒng)的炎性因子和中樞神經系統(tǒng)的炎性細胞因子，在HE的發(fā)生中同樣起著重要作用。

    血腦屏障是腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，以及由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止包括細胞因子在內的大分子非脂溶性物質由血液進入腦組織。

    但在肝衰竭模型中，TNF可促使腦血管內皮內一氧化氮合成酶mRNA及環(huán)氧酶2mRNA的髙表達，導致屏障通透性增加，導致IL-I等細胞因子通過血腦屏障進入腦組織，引起腦實質的改變以及腦功能的障礙。

    此外，在HE患者中，其小膠質細胞和星形細胞也可產生TNF,繼而誘導產生IL-I和IL——6,并通過激動N-甲基-D-天冬氨酸受體，促進誘導型一氧化氮合成酶的表達，進一步產生蛋白質酪氨酸效應，使谷氨酸轉運體失活，谷氨酰胺酶磷酸化激活，這提示著氨-細胞因子-谷氨酰胺之間可能存在一定的關聯(lián)和共同途徑。

    然而，關于該途徑的內在機制，目前尚未完全闡明。有研究結果提示可能與苯二氮卓類受體的表達以及Y-氧基丁酸（GABA）受體的點位改變有關。血氨增髙可促進星形細胞對GABA的吸收減少，使GABA受體傳人的電位增高，而細胞因子也可促使外周苯二氮卓受體的表達增多，促使GABA受體復合體抑制性電位傳導增多，導致HE的發(fā)生。

    四、腦干網狀結構的功能紊亂

    腦干網狀結構位于中樞神經系統(tǒng)的中軸部位，是一個具有廣泛調節(jié)和整合作用的組織，對于維持大腦皮質的興奮性和覺醒狀態(tài)具有特殊作用。

    當腦干網狀結構中假性神經遞質增多時，競爭性地取代真性神經遞質而被神經末梢所攝取和貯存，每當發(fā)放神經沖動時再釋放出來，因假性神經遞質傳遞信息的功能遠不及正常神經遞質強，致使網狀結構上行激動系統(tǒng)功能失常，傳至大腦皮質的興奮沖動受阻，以致大腦功能發(fā)生抑制，出現(xiàn)意識障礙乃至昏迷。

    有研究結果顯示，當HE發(fā)生時，大腦的腦干網狀系統(tǒng)及黑質-紋狀體系統(tǒng)的神經元活性受到不同程度的損害，導致肝昏迷的發(fā)生，以及撲翼樣震顫的發(fā)生、肌張力的改變，且受損程度與病情嚴重程度一致。

    在研究肝硬化輕微HE患者撲翼樣震顫的病理生理基礎過程中發(fā)現(xiàn)，與正常對照者相比，當肌動電流圖提示在低頻率時大腦皮質與肌肉的偶聯(lián)增加，并伴隨有丘腦-皮質振動偶聯(lián)的頻發(fā)，由于丘腦結構對神經毒素較為敏感，當其受到神經毒素的**時，丘腦結構成為丘腦-皮質和皮質-肌肉偶聯(lián)的起博點，導致HE患者的運動缺陷。

    總之，HE的發(fā)病機制較為復雜。除上述所闡述的發(fā)病機制外，還包括GABA/苯二氮卓受體機制、血清素、多巴胺神經傳遞異常等多種機制都參與了HE的發(fā)病過程。而高氨血癥和細胞因子在致病作用中起著較為關鍵的作用。

    但是，血氨水平的增髙是通過何種途徑導致HE的發(fā)生，細胞因子、線粒體膜通透性的改變、氧化應激在其中分別扮演何種角色，而這些與腦水腫之間到底存在何種因果關系及內在聯(lián)系，以及如何影響網狀系統(tǒng)的功能等這些問題，仍值得進一步深入研究。