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    近日，維也納醫(yī)科大學(xué)綜合癌癥中心的Stefanie Aust等對(duì)上皮性卵巢癌（eoc）生物學(xué)研究的最新概況進(jìn)行總結(jié)，并將其發(fā)表在Wien Med Wochenschr雜志上。研究人員重點(diǎn)關(guān)注了EOC的起源、復(fù)雜的異質(zhì)性和最新治療方法。另外，腫瘤微環(huán)境的作用、腹膜腔傳播的高度可能性和新的分子生物學(xué)研究結(jié)果也在本文中進(jìn)行了總結(jié)。

    最新的分子生物學(xué)特性將上皮性卵巢癌（EOC）作為一種高度異質(zhì)性疾病，其臨床特點(diǎn)是疾病開始時(shí)無癥狀，一般直到疾病晚期才被診斷出來。在過去的幾十年里，EOC患者的死亡率統(tǒng)計(jì)幾乎沒有改變。根據(jù)最新癌癥統(tǒng)計(jì)，EOC（包括輸卵管和原發(fā)性腹膜癌）成為西方國(guó)家癌癥女性的第五大最常見死因，前四位是肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌。

    在文獻(xiàn)中，術(shù)語“沉默***”或“花落病”已被用于描述EOC臨床癥狀發(fā)病晚（“沉默”）和5年死亡率高（“***”）的特征。然而，有研究認(rèn)為雖然癥狀常是非特異性的，但這些癥狀可在許多患者疾病的早期階段出現(xiàn)。由于疾病非特異性的過程，沒有有效的篩選方法和未知或不明顯的癌前病變臨床階段的存在，75 %的患者直到疾病晚期才被診斷出來。

    卵巢癌可以通過腹腔種植、局部擴(kuò)散、淋巴轉(zhuǎn)移與血行轉(zhuǎn)移等途徑轉(zhuǎn)移。其中腹膜轉(zhuǎn)移是最常見的傳播路徑，而疾病III期與32-47%的5年生存率有關(guān)。

    EOC的分期

    上皮性卵巢癌的分期包括手術(shù)和病理分期。2014年1月，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）對(duì)上皮性卵巢癌分期進(jìn)行修訂（表1）。新的分期受到組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子遺傳分析發(fā)展的影響，例如高等級(jí)漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌（STICs）不是在卵巢中發(fā)現(xiàn)的，而是在BRCA突變基因攜帶者進(jìn)行輸卵管-卵巢切除術(shù)的輸卵管內(nèi)。

    此外，大多數(shù)高等級(jí)漿液性上皮性卵巢癌患者處于FIGO III期，因此大多數(shù)患者被診斷為FIGO IIIC期。只有少數(shù)患者出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無腹膜腫瘤擴(kuò)散到骨盆（10%），而這些患者有較好的預(yù)后。新的FIGO分期特別包括如表1所述的III期修訂，其中IIIA1分期包括僅有腹膜后淋巴結(jié)陽性的患者。

    上皮性卵巢癌起源的相關(guān)研究主要集中在卵巢表面上皮或皮質(zhì)包涵囊腫。排卵期的炎癥過程與上皮性卵巢癌的起源有關(guān)。研究人員假定與排卵有關(guān)的重復(fù)創(chuàng)傷導(dǎo)致了腫瘤變化的積累，并對(duì)減少排卵周期的保護(hù)因素（如經(jīng)產(chǎn)、哺乳期和口服避孕藥）進(jìn)行描述。有趣的是，所謂的卵巢表面上皮似乎只是一個(gè)單細(xì)胞間皮層而不是分化良好的上皮細(xì)胞。腹膜間皮和卵巢表面上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)相似，CA125和E-cadherin的表達(dá)被作為分化上皮細(xì)胞的標(biāo)記物。

    輸卵管癌在1998年被首次報(bào)道，隨后2001年發(fā)表的研究描述輸卵管上皮內(nèi)癌與高等級(jí)漿液性EOC 密切相關(guān)。此后，“漿液性卵巢癌前體可能起源于輸卵管”這一觀點(diǎn)被深入討論。特別是在BRCA1和BRCA2基因突變的攜帶者中，“STICs”可被發(fā)現(xiàn)并在突變攜帶者中被假定為EOC起源。對(duì)于原發(fā)性腹膜漿液性癌，輸卵管上皮可能的前體作用也被描述。

    EOC起源的結(jié)論主要用于腫瘤的預(yù)防。然而，為了避免病人和醫(yī)生的混淆，EOC術(shù)語仍將被沿用。與其他上皮實(shí)體瘤如結(jié)腸癌和宮頸癌相比，EOC起源更難以辨認(rèn)。隨著分子技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們開始了解EOC可能不再只是一種疾病，而是不同疾病的總和。

    EOC的異質(zhì)性

    我們需要深入理解上皮性卵巢癌的自然史，但上皮性卵巢癌的異質(zhì)性是復(fù)雜的。術(shù)語“卵巢”癌描述了多種腫瘤類型以及多重潛在的分子生物學(xué)、起源和預(yù)后。EOC總結(jié)了多種組織學(xué)亞型，傳統(tǒng)上被定義為漿液性、粘液性、透明細(xì)胞、子宮內(nèi)膜和混合性，其中超過70 %的EOC為漿液性。

    在2004,上皮性卵巢癌被分為兩種不同的潛在機(jī)制。特別是腫瘤細(xì)胞的分化、突變狀態(tài)和組織學(xué)有助于區(qū)別I型（主要是低等級(jí)漿液性腫瘤，以及子宮內(nèi)膜樣和粘液性癌，包括KRAS、BRAF、ERBB2、CTNNB1、PIK3CA、PTEN和PPP2R1A基因突變）和II型（低分化、侵略性更高的漿液性腫瘤、TP53高頻率突變）腫瘤。需要進(jìn)一步指出的是，I型腫瘤還應(yīng)單獨(dú)考慮不同的發(fā)病機(jī)制及病理。Shih and Kurman的分類方法已被100余篇文章引用，對(duì)卵巢癌的研究有著深遠(yuǎn)影響。

    2011,癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)公布了卵巢癌完整的基因組分析。該分析將高等級(jí)漿液性EOC細(xì)分為四種分子亞型：免疫反應(yīng)型、分化型、增殖型和間質(zhì)型。澳大利亞有關(guān)卵巢癌的研究對(duì)超過300例高等級(jí)漿液性EOC樣本的基因表達(dá)進(jìn)行分析，確定了不同臨床療效的分子亞型。

    2009,Yoshihara等描述了包含112個(gè)基因的基因特征，將漿液性EOC樣本細(xì)分為兩個(gè)亞型。這個(gè)特征來自于8個(gè)FIGO I期腫瘤和35個(gè)FIGO III/IV期腫瘤的比較。有趣的是，一個(gè)非負(fù)矩陣分解分析顯示出兩個(gè)穩(wěn)定的集群，一個(gè)由8個(gè)FIGO I腫瘤和另外14個(gè)III/IV期腫瘤組成；另一個(gè)尤其余21個(gè)III/IV期腫瘤組成。與14個(gè)III/IV期腫瘤比較，這21個(gè)腫瘤的可治愈性、無進(jìn)展生存期和整體存活率顯著降低。

    最近，研究人員又在194個(gè)EOC樣本中成功驗(yàn)證了這種分類形式。這些樣本被分為兩個(gè)亞型，包括95個(gè)（1型）和99個(gè)（2型）腫瘤。9個(gè)FIGO II期腫瘤被分為1型。2型（54 %晚期腫瘤）與腹膜轉(zhuǎn)移癌和非最佳切除有關(guān)。單因素分析和相關(guān)的臨床病理參數(shù)校正模型顯示，漿液性和非漿液性的組織學(xué)亞型的2型腫瘤患者整體生存情況較差。有趣的是，對(duì)于整體生存而言，分子類型和腹膜轉(zhuǎn)移是兩個(gè)最重要的***預(yù)測(cè)因素。

    EOC的異質(zhì)性和腫瘤的I型、II型或高等級(jí)漿液性癌（70 %）與其他類型的分類強(qiáng)調(diào)了開發(fā)一個(gè)對(duì)所有類型敏感的篩選試驗(yàn)的困難性。特別是高等級(jí)漿液性EOC幾乎不能被限制卵巢的診斷時(shí)間，我們需要進(jìn)一步的研究來提高EOC的診斷。

    不幸的是，雖然卵巢癌病因的相關(guān)知識(shí)不斷增加以及手術(shù)和化療方案的不斷改進(jìn)，但在過去30年中EOC的死亡率只有輕微的改變。很多研究一直集中在卵巢癌的早期檢測(cè)、篩選和預(yù)測(cè)方面。因此，由于篩選測(cè)試沒有足夠的敏感性，無法在疾病早期發(fā)現(xiàn)疾病而被限制使用。如果各種檢查的嘗試不能提高治療環(huán)境，我們就需要區(qū)分有著不同預(yù)后的患者。因此，在新的適用于臨床預(yù)后指標(biāo)的幫助下，實(shí)際的治療方案可能會(huì)改變。

    目前的治療

    晚期上皮性卵巢癌的初始標(biāo)準(zhǔn)化治療是最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及術(shù)后順鉑和紫杉醇為主的聯(lián)合化療方案。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的目的是盡可能去除腫塊，患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)中心接受治療。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余腫瘤是否存在是卵巢癌患者最重要的臨床預(yù)后因素之一，而外科手術(shù)的目的是沒有肉眼可見的殘留腫瘤。

    與存在殘留腫瘤組織的患者相比，無殘余腫瘤的患者有較好的結(jié)果。如果由于患者的一般狀態(tài)導(dǎo)致前期手術(shù)無法進(jìn)行，或因?yàn)樾g(shù)前腹腔鏡評(píng)估的建議，臨床醫(yī)生可能會(huì)推薦新輔助化療（NACT）的初步治療。晚期EOC患者完整、最佳的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的預(yù)后意義強(qiáng)調(diào)可治愈的重要性。然而，在手術(shù)之前預(yù)測(cè)腫瘤的擴(kuò)散和可切除性是一大挑戰(zhàn)。

    目前，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療是被選擇的卵巢癌患者的治療選擇。腹腔化療在臨床上已被應(yīng)用了幾十年，但其臨床療效尚未完全確定。熱療的直接細(xì)胞毒性作用可以提高整個(gè)腹膜表面的暴露。目前，設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)并不建議患者使用腹腔熱灌注化療。

    而大多數(shù)疾病晚期患者似乎對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案敏感，其中超過25 %的患者在開始治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)。因此，研究人員懷疑這些患者是否能都從這個(gè)治療方案中受益。由于順鉑和紫杉類的高耐藥率，晚期上皮性卵巢癌的5年復(fù)發(fā)率約為70 %.總之，由于疾病晚期和化療耐藥性的發(fā)展，所有患者的平均生存率只有4.5年。

    因此，我們需要研究出新的治療方法。分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)步對(duì)上皮性卵巢癌的靶向治療越來越感興趣。與細(xì)胞毒性藥物不同，靶向治療能影響腫瘤細(xì)胞、周圍基質(zhì)、腫瘤血管或癌細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。

    新的治療方法

    雖然，分子靶向藥物在短時(shí)間內(nèi)不可能取代現(xiàn)有的輔助治療方式，但有幾個(gè)藥物有希望與現(xiàn)有的毒性藥物結(jié)合。上皮性卵巢癌的微環(huán)境作為“治療的靶點(diǎn)”最近才開始在臨床研究中得到解決。

    研究人員也在上皮性卵巢癌中研究抑制血管生成的藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）在卵巢癌中過度表達(dá)，并與順鉑耐藥性的增加有關(guān)。貝伐單抗能靶向作用于VEGF-A的活性形式，從而抑制血管生成和腫瘤的生長(zhǎng)，抑制轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。兩大III期臨床試驗(yàn)──婦科腫瘤學(xué)組218（GOG-218）和國(guó)際卵巢腫瘤協(xié)作組7（ICON7）證明接受貝伐單抗和標(biāo)準(zhǔn)一線化療患者的無進(jìn)展生存期增加。

    1971年，F(xiàn)olkman在the New England Journal of Medicine雜志上提出腫瘤生長(zhǎng)依賴于血管生成以及抑制血管生成可能成為一種新的治療方法。

    表皮生長(zhǎng)因子受體和/或人類表皮生長(zhǎng)因子受體2抑制劑，雷帕霉素靶向抑制劑，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑，和幾個(gè)分子（如組蛋白去乙酰化酶、蛋白酶、整合素、蛋白激酶C家庭成員、上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）和CD44）已被評(píng)估為卵巢癌治療的新靶點(diǎn)。目前新藥的應(yīng)用范圍正在被調(diào)查，其中血管生成抑制劑似乎提供了最有希望的結(jié)果。

    在上皮性卵巢癌中，腫瘤細(xì)胞和周圍的腫瘤微環(huán)境間的動(dòng)態(tài)關(guān)系是進(jìn)展的需要，區(qū)分EOC的本質(zhì)和炎性細(xì)胞高豐度為新的生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)的研究提供了更多機(jī)會(huì)。

    影響預(yù)后的因素

    根據(jù)文獻(xiàn)資料，僅把臨床生物學(xué)因素作為預(yù)后指標(biāo)是不夠的。雖然許多預(yù)后標(biāo)志物已被公布，但只有少數(shù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐。目前，有效的預(yù)后因素包括初次手術(shù)中確定的FIGO分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余腫瘤的存在和范圍、組織學(xué)、年齡、一般狀態(tài)和分化程度（1 級(jí)=高分化，2級(jí)=中度分化，3級(jí)=低分化）。

    這些因素被劃分為腫瘤的相關(guān)參數(shù)（如分期、組織學(xué)類型和分級(jí)），患者的相關(guān)參數(shù)（如年齡和一般狀態(tài)）以及最終治療的相關(guān)參數(shù)（如腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘余腫瘤的最大直徑）。更多可靠的預(yù)后標(biāo)志物可以提高治療的選擇，指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行有針對(duì)性的治療。

    腫瘤微環(huán)境

    在預(yù)后標(biāo)志物的研究領(lǐng)域，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)已經(jīng)得到重視。腫瘤微環(huán)境、侵襲性腫瘤細(xì)胞持續(xù)性的宿主反應(yīng)以及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的存在和影響是影響卵巢癌腫瘤細(xì)胞增殖和擴(kuò)散的重要因素。腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞經(jīng)常在宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤組織存在。多個(gè)研究評(píng)估了在不同類型的腫瘤中宿主淋巴細(xì)胞臨床結(jié)果的預(yù)后價(jià)值。

    對(duì)于眾多癌癥本身，腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞對(duì)生存影響的相關(guān)數(shù)據(jù)是不一致的。Gooden等總結(jié)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究顯示生存優(yōu)勢(shì)與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞CD3+和CD8+的存在有關(guān)。然而，也有研究認(rèn)為CD3+和CD8+ T淋巴細(xì)胞無明顯的預(yù)后價(jià)值或CD8+細(xì)胞浸潤(rùn)患者的整體存活較差。例如，在乳腺癌中，有研究顯示CD8+ T細(xì)胞與較好的生存情況有關(guān)。而也有研究認(rèn)為CD8 +細(xì)胞對(duì)患者的生存沒有顯著影響或CD8和CD4表達(dá)高的患者預(yù)后較差。

    在上皮性卵巢癌，瘤內(nèi)CD3+淋巴細(xì)胞與生存率的提高有關(guān)。然而，在一些研究中，CD3+細(xì)胞數(shù)量較高的患者預(yù)后較好并沒有得到證實(shí)。特別是出現(xiàn)在腫瘤上皮細(xì)胞中的T淋巴細(xì)胞亞群（如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8+））在抗腫瘤活性和生存上起主要作用，而出現(xiàn)在間質(zhì)中的CD8 +細(xì)胞與生存狀態(tài)的改善無關(guān)。

    因此，CD8+細(xì)胞浸潤(rùn)的密度似乎是一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)，尤其是對(duì)于接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后有殘留腫瘤存在的患者。然而，為了更了解體內(nèi)的免疫活性，量化浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的進(jìn)一步研究是重要的。不同免疫細(xì)胞亞群比例的詳細(xì)分析將有助于了解免疫細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)腫瘤預(yù)后的影響。組織芯片被逐漸應(yīng)用于腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞預(yù)后相關(guān)性的研究中。

    EOC中顛倒的世界

    最近，研究人員分析了三個(gè)因素（CCNE1基因的表達(dá)和擴(kuò)增，TRAP1蛋白的表達(dá)以及pfak-y397的豐度）。與其他腫瘤本身或體外實(shí)驗(yàn)推斷的數(shù)據(jù)相比，這三個(gè)已知的致癌基因?qū)OC總體生存有著顯著而又***的影響。由于CCNE1,CCNE2基因編碼的Cyclin E是細(xì)胞分裂中G1期到S期過度的主要調(diào)節(jié)器，因此在許多癌癥中被稱為癌基因。

    25%的患者可以發(fā)現(xiàn)CCNE1的擴(kuò)增，它與基因的表達(dá)明顯相關(guān)，但對(duì)療效無影響。對(duì)于FIGO III/IV期漿液性EOC患者良好的整體存活率，CCNE1基因的高表達(dá)（無論是由于基因擴(kuò)增或其他監(jiān)管機(jī)制）是一個(gè)顯著而又***的預(yù)測(cè)因素。

    腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1（TRAP1）的高表達(dá)能使細(xì)胞免受凋亡和氧化應(yīng)激，因此它被認(rèn)為是一種癌基因并與化療耐藥有關(guān)。55%的漿液性上皮性卵巢癌發(fā)現(xiàn)TRAP1高表達(dá)，TRAP1與ER的表達(dá)和良好的化療反應(yīng)有關(guān)，對(duì)總生存率有著***而又積極的影響。通過對(duì)EOC潛在治療靶點(diǎn)─粘附斑激酶（FAK）的磷酸化、活化和轉(zhuǎn)位分析，研究人員得到了一個(gè)爭(zhēng)議的結(jié)果：雖然pfak-y397的高豐度與淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，但同時(shí)也是改善總生存率的***相關(guān)因素。

    研究人員推測(cè)，與其它癌癥體內(nèi)或體外的數(shù)據(jù)相比，上皮性卵巢癌癌基因不尋常的特點(diǎn)是由于EOC特殊的臨床表現(xiàn)與生物學(xué)特性：腫瘤生長(zhǎng)“轉(zhuǎn)移”（腫瘤擴(kuò)散）發(fā)生在高度缺氧的腹膜腔，血液轉(zhuǎn)移是在EOC中有較小的相關(guān)性。與通過血液循環(huán)（或淋巴）系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞相比，這種微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞具有不同的特性。與間皮細(xì)胞一致的腹膜通常對(duì)腫瘤細(xì)胞種植耐藥。腫瘤細(xì)胞必須克服這種條件。因此，Stefanie Aust等推測(cè)局部免疫系統(tǒng)在這一過程中起著重要作用。

    EOC中腹膜的作用

    無論是外部日益龐大的植入物還是彌漫性粟大小的腹膜轉(zhuǎn)移癌，卵巢癌生物學(xué)和解剖學(xué)的傳播是以腹膜腔高潛力的傳播為特征。腹膜漿膜層是襯于腹、盆壁和腹、盆腔器官表面的薄而光滑的雙側(cè)漿膜。腹膜擴(kuò)散是由剝落的腫瘤細(xì)胞通過腹腔液和腹水從盆腔向上腹部轉(zhuǎn)移。循環(huán)系統(tǒng)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不是經(jīng)常發(fā)生，所以不是這種腫瘤的主要問題?；颊咧饕酪蚴菑?fù)發(fā)以及腹腔腫瘤生長(zhǎng)的并發(fā)癥。

    腹膜轉(zhuǎn)移癌是腫瘤晚期或復(fù)發(fā)的一種常見表現(xiàn)。在上皮性卵巢癌中，腹膜轉(zhuǎn)移癌出現(xiàn)多種形態(tài)特征，包括小結(jié)節(jié)病變、網(wǎng)膜上結(jié)節(jié)、肝表面扇形壓跡和腸系膜脂肪組織侵襲。為了對(duì)EOC患者進(jìn)行FIGO分期，骨盆擴(kuò)散、囊外增長(zhǎng)以及腹膜種植病灶的大小和位置在治療前需要被明確。與腹膜彌漫性病變（如腹膜癌?。┑幕颊呦啾龋[瘤局限于卵巢或腹膜幾乎沒有種植的患者預(yù)后較好。

    腫瘤細(xì)胞的種植和侵襲取決于腫瘤與腹膜細(xì)胞間的蛋白質(zhì)相互作用以及非蛋白因素。然而，腹膜腫瘤傳播不同方式的分子機(jī)制和免疫過程仍有待充分闡明。

    結(jié)論

    EOC生物學(xué)變化的過程對(duì)臨床研究有著全面影響。針對(duì)有絲分裂的化療不能消除所有腫瘤細(xì)胞，尤其是在細(xì)胞周期阻滯或低增生期間。殘留的腫瘤細(xì)胞有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的能力。因此，EOC治療越來越關(guān)注個(gè)性化、有針對(duì)性的治療方法以及新穎有特點(diǎn)的生物學(xué)靶點(diǎn)。此外，新的分子預(yù)后標(biāo)記物可以將上皮性卵巢癌患者分入有不同治療需要的亞組。這些潛在的治療方法和預(yù)后標(biāo)志物還需要進(jìn)一步的研究來闡明EOC背后的生物學(xué)機(jī)制。