糖皮質(zhì)激素調(diào)控肺細(xì)胞CYP3A基因機(jī)制
吸入型糖皮質(zhì)激素是持續(xù)性哮喘患者的一線療法。但是有大約30%的患者表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素不敏感，這可能是由于肺部CYP3A酶對糖皮質(zhì)激素的過度代謝消除作用。CYP3A4、3A5和3A7酶能夠代謝糖皮質(zhì)激素，該過程反過來能誘導(dǎo)CYP3A基因。但是，肺細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素對CYP3A5 mRNA的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。美國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5 mRNA是通過糖皮質(zhì)激素受體由糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的，但其他未明確的調(diào)控過程存在于原代肺細(xì)胞中。論文2014年8月在線發(fā)表于《F1000Research》。
該研究在新分離原代氣管上皮細(xì)胞、人肺泡基底上皮腺癌細(xì)胞(A549)、人永生化支氣管上皮細(xì)胞(BEAS-2B)、原代人正常支氣管/氣管上皮細(xì)胞(NHBE)、原代小氣道上皮細(xì)胞(SAEC)和原代肺葉上皮細(xì)胞中，評估以上通路作為糖皮質(zhì)激素對CYP3A5 mRNA的誘導(dǎo)機(jī)制。
結(jié)果為，在A549細(xì)胞中，倍氯米松17-單丙酸酯([M1])通過糖皮質(zhì)激素受體誘導(dǎo)CYP3A5mRNA。酮康唑抑制糖皮質(zhì)激素受體，使五種不同的糖皮質(zhì)激素對CYP3A5mRNA的誘導(dǎo)作用減弱;對于倍氯米松雙丙酸酯來說，siRNA介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體減少從而發(fā)揮作用。組成型雄甾烷受體在肺細(xì)胞中不表達(dá)。SAEC細(xì)胞是原代肺細(xì)胞株，表達(dá)CYP3A5，但在評估多種細(xì)胞培養(yǎng)條件后發(fā)現(xiàn)CYP3A5mRNA不受糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)。其他肺細(xì)胞都不表達(dá)CYP3A4、3A5或3A7mRNA。
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