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    回眸帕金森病將近200年的研究歷程，歷數(shù)其一個(gè)又一個(gè)的階梯式跨越，在重溫歷史經(jīng)典的同時(shí)，我們也在不斷地總結(jié)合思考：在醫(yī)療水平飛速發(fā)展的今天，隨著臨床上對(duì)于帕金森病的了解越來(lái)越深入，我們對(duì)于它的診治又有哪些新的認(rèn)識(shí)和提高？

    一、應(yīng)該立足臨床、綜合多種手段，提高帕金森病診斷的正確率

    自1817年P(guān)arkinson首次描述帕金森病典型臨床癥狀以來(lái)，雖然已歷經(jīng)近200年，但是目前世界各國(guó)對(duì)于帕金森病的診斷仍主要依賴于其臨床特征。運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢(shì)平衡障礙是其四大核心癥狀。然而這些核心癥狀并不是帕金森病所特有，繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征等都可以出現(xiàn)相似的臨床表現(xiàn)。尤其在疾病的早期階段，它們往往具有很高的相似性，較難相互鑒別。因此，研發(fā)出更多有價(jià)值的輔助手段以便更為準(zhǔn)確地診斷帕金森病一直是帕金森病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

    如今，對(duì)于家族性帕金森病的診斷已經(jīng)有了更多確切的致病基因的支持。而對(duì)于早發(fā)型帕金森病，多種易患基因如LRRK2、parkin、PINKl、DJ-1、ATPl3A2、PLA2G6、FBX07等基因也被研究人員在多個(gè)種族人群中進(jìn)行了廣泛地探測(cè)。嗅覺(jué)檢測(cè)應(yīng)該是2013年我們?cè)\斷帕金森病的一個(gè)重要輔助工具，因?yàn)?0%——90%的帕金森病患者存在嗅覺(jué)缺陷，而在多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性以及特發(fā)性震顫患者中，嗅覺(jué)正?；蛘邇H有少數(shù)患者輕度受損。絕大多數(shù)的血管性和藥物誘發(fā)性帕金森綜合征，其嗅覺(jué)也是正常的。單基因遺傳，尤其是隱性遺傳的帕金森病，其嗅覺(jué)受累程度也較輕。

    在帕金森病的鑒別診斷中，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)更是突顯了其重要的臨床價(jià)值。除了常規(guī)的1.5T磁共振和彌散序列可以作為鑒別多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹和帕金森病的影像學(xué)手段外，探測(cè)黑質(zhì)高回聲信號(hào)的顱腦超聲診斷也在各國(guó)得到迅速應(yīng)用，成為鑒別帕金森病和帕金森疊加綜合征或繼發(fā)性帕金森綜合征的又一個(gè)有效的工具。腦功能影像學(xué)在帕金森診斷上也獲得了重大突破，DaTscanSPECT已被歐美國(guó)家批準(zhǔn)用于鑒別神經(jīng)變特性帕金森綜合征和特發(fā)性震顫、藥物誘發(fā)的帕金森綜合征或孤立的單側(cè)姿勢(shì)性震顫。此外，心臟碘化間碘芐胍SPECT攝取也被用于鑒別帕金森病和多系統(tǒng)萎縮.

    恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用以上各種臨床輔助手段，能顯著提高帕金森病診斷的正確率。我們的臨床研究也發(fā)現(xiàn)綜合基因或生化標(biāo)志物、嗅覺(jué)檢測(cè)、顱腦超聲以及顯示多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性和D2多巴胺受體活性的功能腦影像可以顯著提高帕金森病診斷的正確率。

    二、應(yīng)該科學(xué)地認(rèn)識(shí)左旋多巴，個(gè)體化治療帕金森病

    帕金森病治療史上的里程碑無(wú)疑當(dāng)屬左旋多巴的應(yīng)用，它***性地改變了帕金森病患者的命運(yùn)。然而隨著“蜜月期”的結(jié)束，左旋多巴帶來(lái)的致殘性運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥又讓我們對(duì)它從“膜拜”變?yōu)?ldquo;恐懼”.左旋多巴的“神經(jīng)毒性”問(wèn)題也曾一度困擾著我們。隨著其他各類抗帕金森病藥物的研發(fā)，包括抗膽堿能制劑、金剛烷胺、單胺氧化酶B抑制劑、兒茶酚一氧位一甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑，帕金森病的首選藥物治療也成為了爭(zhēng)議熱點(diǎn)。單胺氧化酶B抑制劑療效較弱，但它的神經(jīng)保護(hù)作用備受關(guān)注。盡管復(fù)方左旋多巴制劑易引發(fā)“運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥”,但它的最佳療效卻是無(wú)人質(zhì)疑。

    受體激動(dòng)劑因其可以預(yù)防“運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥”,又有可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，在年輕患者的首選治療中備受青睞。盡管首選藥物的爭(zhēng)議仍在繼續(xù)，然而在多年的紛爭(zhēng)中，逐漸暴露的卻是一個(gè)令權(quán)威專家都汗顏的問(wèn)題：針對(duì)不同的個(gè)體，左旋多巴的合理劑量究竟是多少？盡管在我們的指南和臨床實(shí)踐中，一直反復(fù)強(qiáng)調(diào)小劑量滴定左旋多巴，然而針對(duì)不同的個(gè)體如何科學(xué)地滴定到一個(gè)合理的劑量卻始終沒(méi)有得到完滿的答案。Olanow近期提出了不超過(guò)400mg/d為合適劑量的觀點(diǎn)，明確指出該劑量不易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

    因此，我們應(yīng)該可以克服“左旋多巴恐懼癥”,更科學(xué)地認(rèn)識(shí)和應(yīng)用左旋多巴。對(duì)于帕金森病的藥物治療選擇，我們?cè)谧裱F(xiàn)有指南原則的同時(shí)，也應(yīng)該注重個(gè)體化原則，綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、職業(yè)和生活質(zhì)量要求等各方面因素。

    2013年我們對(duì)帕金森病治療的終極目標(biāo)依然如故——達(dá)到治愈，然而囿于缺乏既能模擬帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀又能模擬其非運(yùn)動(dòng)癥狀的理想動(dòng)物模型，這一終極目標(biāo)在目前仍是個(gè)夢(mèng)想。最新的研究結(jié)果表明積極的運(yùn)動(dòng)鍛煉可以有助于預(yù)防或者延遲帕金森病的發(fā)生，即使發(fā)病，癥狀也會(huì)相對(duì)較輕，對(duì)于已經(jīng)發(fā)病的患者，積極的運(yùn)動(dòng)鍛煉也能不同程度地改善癥狀。這無(wú)疑為帕金森病的治療開(kāi)辟了一條新的途徑。

    三、應(yīng)該全方位關(guān)注帕金森病

    盡管帕金森病最引人關(guān)注的是它的運(yùn)動(dòng)癥狀，但在運(yùn)動(dòng)癥狀得到了積極地控制之后，日益突顯的問(wèn)題卻是它的非運(yùn)動(dòng)癥狀。疼痛、疲勞、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂，尤其是焦慮、抑郁和認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。在帕金森病患者中，帕金森病癡呆的平均患病率高達(dá)40%,其發(fā)病率是健康人群的4——6倍。帕金森病輕度認(rèn)知障礙的平均患病率也在20%-50%.因此，如何早期診斷、評(píng)估和治療認(rèn)知障礙對(duì)于患者及其照顧者生活質(zhì)量的提升意義重大。膽堿酯酶抑制劑的治療顯示了輕度到中度的效果。然而，對(duì)于帕金森病認(rèn)知障礙的研究才剛剛起步，神經(jīng)影像學(xué)包括PET技術(shù)初步揭示了其皮質(zhì)萎縮、低代謝、白質(zhì)改變，多巴胺能和（或）膽堿能功能障礙和淀粉樣負(fù)荷加重的特點(diǎn)。綜合影像學(xué)表現(xiàn)和腦脊液生物標(biāo)志物如tau蛋白和B-淀粉樣蛋白的檢測(cè)來(lái)診斷帕金森病輕度認(rèn)知障礙和帕金森病癡呆將是未來(lái)主要的研究方向。

    帕金森病并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的疾病，它涉及生理、心理和社會(huì)問(wèn)題。隨著人口老齡化高峰的到來(lái)，這一疾病造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題將日趨嚴(yán)峻。帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀其實(shí)只是冰山一角，它所存在的眾多非運(yùn)動(dòng)癥狀可能成為未來(lái)研究的更大挑戰(zhàn)。而如何進(jìn)行臨床前診斷，為以后的神經(jīng)保護(hù)治療打下基礎(chǔ)也是未來(lái)研究的重中之重。

    作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科陳生弟，周海燕

    來(lái)源：中華神經(jīng)科雜志2013年10月第46卷第10期