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膽管癌是一種具有高度侵襲性的疾病，因其起病隱匿、惡性程度高，多數(shù)患者一經發(fā)現(xiàn)便失去了根治性手術時機。晚期膽管癌預后極差，其中肝內膽管癌5年相對生存率約為2%~15%[1]。目前晚期膽管癌治療仍以姑息性化療為主，但治療效果有限，為突破晚期膽管癌患者生存困境，多種治療方案正在探索中。該病例為替雷利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼及替吉奧一線治療晚期肝內膽管癌的真實案例，目前患者PFS已達到14個月。

基本情況

患者，女，58歲,2021年6月無誘因右上腹脹悶，間斷發(fā)作，伴乏力、納差。2021.6.19日外院查腹部超聲：肝占位，性質待定。2021.9.9日上腹部增強CT：肝惡性占位；胃腸鏡未見占位性病變。2021.9.23肝臟增強MR：肝左葉、右葉巨大占位，考慮肝癌，門脈左支受累，腰2椎體轉移可能。2021.10.6 PET-CT：1.肝左葉及右葉巨大占位，累及門脈可能，代謝增高，考慮惡性（膽管來源可能），肝右葉稍低密度灶，代謝不高，血管瘤可能；2.右側額葉大片低密度灶，代謝減低、水腫，轉移可能。2021.10.19轉入我院治療。

既往史：2008年患“急性腦梗死”，長期口服阿司匹林+阿托伐他汀鈣；2009年患“癲癇”，一直口服丙戊酸鈉至今；有高血壓病，2級，極高危，給予氨氯地平，血壓控制良好。

輔助檢查:

2021.10.19實驗室檢查顯示：血常規(guī)：WBC 3.71E+09/L、HGB 109g/L 、PLT 78E+09/L；肝腎功能：TBiL 9.1umol/L、ALB 39.7g/L、ALT 52U/L、AST 58U/L、AKP 370U/L、GGT 522U/L；腫瘤標記物：AFP、CEA、CA199未見升高；

甲狀腺功能、心肌損傷標記物：正常；乙肝五項：HBeAb、HBcAb陽性，余陰性；HBV DNA＜50IU/ml;  HCV-Ab 陰性；凝血功能、尿糞常規(guī)、胸片：未見明顯異常。

2021.10.19心電圖顯示：竇性心律，完全性左束支阻滯，V3 V4 R波遞增不良，I aVL II V5 V6 ST段水平下斜型壓低0.05-1mV。

2021.10.19頭顱增強MR：右側額葉軟化灶，腦內梗塞灶。

2021.10.19肝臟MR：肝癌伴子灶形成可能，門靜脈左支、中肝靜脈及左肝靜脈受侵。

2021.11.19肝穿刺活檢病理：（肝穿組織）腺癌，中分化，結合病史及免疫組化，首先考慮來自膽道系統(tǒng)。

2021.10.26肝臟增強MR：肝癌伴子灶形成可能（大小約13.0x10.3cm），門靜脈左支、中肝靜脈及左肝靜脈受侵，請結合臨床；膽囊炎。

2021.10.26肝臟增強MRI

臨床診斷

肝內膽管癌

腦梗塞后遺癥

高血壓病，2級，極高危

治療經過

在充分告知后，考慮患者基礎疾病以及意愿，患者及家屬拒絕靜脈化療。2021.12.1給予患者替雷利珠單抗200mg q3w+侖伐替尼 8mg qd+替吉奧 50mg bid d1-14 q3w。2022.1.24 MR檢查顯示：肝內惡性腫瘤治療后，較前片（2021.10.26）病灶活動縮?。?/span>13.0x10.3cm→10.7x8.4cm），門靜脈左支、中肝靜脈及左肝靜脈受侵，請結合臨床。肝門部增大淋巴結較前縮??；膽囊炎；肝緣少量積液；腰椎強化結節(jié)，較前強化減弱。

2021.10.26 vs. 2022.1.24 MRI檢查

鑒于療效較好，繼續(xù)使用該治療方案。規(guī)律隨訪：病灶穩(wěn)定，較前相仿，部分病灶稍有縮小，未有進展跡象。

不同時間肝臟MR對比

目前仍規(guī)律維持替吉奧+侖伐替尼+替雷利珠單抗系統(tǒng)治療。療效評估：治療至今PFS已達到14個月。不良反應：甲狀腺功能減退（2級），給予左旋甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）100ug每日口服替代治療后甲狀腺功能恢復正常。

討論

盡管ICC發(fā)病率明顯低于肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC），但它是繼HCC之后最常見的原發(fā)性肝癌（primary liver cancer, PLC），而且，近二十年來，其發(fā)病率、死亡率在全球多數(shù)國家呈明顯上升趨勢，加上它高度惡性的生物學行為，患者就診時多數(shù)為晚期，失去了根治性治療機會，而且，即使少部分患者獲得根治性切除后，多數(shù)患者術后短期復發(fā)，故而ICC的總體預后非常差，已引起廣大醫(yī)務人員以及研究者的關注[2-3]。

靶免聯(lián)合治療為晚期膽管細胞癌帶來新希望

對不能手術切除的ICC患者，根據國際NCCN以及國內CSCO等指南，化療仍是首選一線治療方案，但患者中位總生存期（OS）不足一年，療效很不理想[4-5]。腫瘤免疫治療是目前最熱門的腫瘤治療方式，近10余年來發(fā)展迅速，它已經改變了中晚期癌癥治療格局。而且，分子靶向聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療晚期ICC也獲得了可喜的成績。

一項II期研究評估了PD-1單抗聯(lián)合侖伐替尼及Gemox（吉西他濱+奧沙利鉑）一線治療晚期ICC的安全性及有效性。結果顯示，客觀緩解率（ORR）達80％，疾病控制率（DCR）達93.3%。中位PFS為10.0個月，患者1年OS率為73.3％[6]。得益于此，該治療組合獲得了《2022 CSCO膽道惡性腫瘤診療指南》晚期一線治療III級推薦[4]。同樣，近年來在免疫治療領域異軍突起的替雷利珠單抗，在一線聯(lián)合治療ICC患者中也取得了亮眼的數(shù)據。一項研究的階段性分析顯示替雷利珠單抗聯(lián)合TKI及化療一線治療進展期BTC，III-IV期患者手術轉化率達到23.1% ，中位OS尚未達到，6個月OS率為90.9%，3級或4級不良反應發(fā)生率為53.8%，顯示出強大的腫瘤控制能力[7]。

總結

盡管PD-1單抗+侖伐替尼+Gemox聯(lián)合治療能有效延長晚期膽道惡性腫瘤患者總生存時間，但聯(lián)合治療后骨髓抑制等毒副作用增加，致使部分患者無法耐受而放棄該方案治療[6]。替吉奧是口服氟嘧啶衍生物，在晚期BTC中不僅有較好的療效，且毒副作用輕微，病人耐受性好。綜合該患者有腦梗塞后遺癥實際情況、臨床研究數(shù)據及患者及家屬不愿意靜脈化療的意見，將患者晚期一線治療方案制定為替吉奧+侖伐替尼+替雷利珠單抗。治療后至今患者PFS已達到14個月，超過目前ICC晚期一線治療mPFS數(shù)據，且不良反應可管可控。該病例為患有基礎疾病的晚期ICC患者提供了一個很好的治療思路，對臨床治療具有一定的借鑒意義。

參考文獻：

[1] Shroff RT,et al. J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):1015-1027.

[2] Greten TF, et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan 25.

[3] 原發(fā)性肝癌診療指南之肝內膽管癌診療中國專家共識（2022版）.

[4] 2022 CSCO膽道惡性腫瘤診療指南.

[5] NCCN Guidelines For Hepatobiliary Cancers Version 5.2022.

[6] Zhou J，et al.2021 ASCO Abstract 4094.

[7] Huikai Li,et al.2022 ESMO Abstract 65P.