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    1、曲妥珠單抗的不良反應(yīng)

    （1）心臟毒性

    曲妥珠單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輸液相關(guān)癥狀，而它所致的心臟毒性越來(lái)越受到重視。不同臨床試驗(yàn)有關(guān)心臟毒性的定義不完全相同。鑒于曲妥珠單抗的心臟毒性， 美國(guó)FDA領(lǐng)導(dǎo)下成立的心臟毒性審查和評(píng)估委員會(huì)（CREC）專(zhuān)門(mén)給心臟功能不全下了一個(gè)定義：（1）心肌病，特征是左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降。 （2）充血性心力衰竭（CHF）的癥狀或體征。（3）LVEF至少下降5% ，LVEF值小于55%，同時(shí)伴有CHF的癥狀或體征；或LVEF至少下降10%，LVEF值小于55%，不伴有CHF的癥狀或體征。心臟事件定義為Ⅲ或 Ⅳ度心功能不全或可能由于心臟毒性引起的死亡。

    由不同乳腺癌輔助治療臨床試驗(yàn)得出的心臟毒性的具體發(fā)生率不完全可比，因基線(xiàn)LVEF值不同，從>50%到>55%；開(kāi)始使用曲妥珠單抗的時(shí) 間點(diǎn)不同，初始使用（如BCIRG 006試驗(yàn)）、4療程AC化療結(jié)束后且經(jīng)過(guò)心臟功能安全篩選（如NSABP B31和N9831試驗(yàn)）；所有化療全部結(jié)束后且經(jīng)過(guò)心臟功能安全篩選（如HERA試驗(yàn)）。最近一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述，檢索了約3900項(xiàng)臨床研 究，入組8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的35篇文獻(xiàn)，共11 991例患者，中位年齡49歲。結(jié)果顯示，對(duì)于ERBB2陽(yáng)性的早期和局部晚期女性乳腺癌患者，含曲妥珠單抗的方案可顯著增加CHF和LVEF降低的風(fēng) 險(xiǎn)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比分別為5.11和1.83。但同時(shí)也顯示含曲妥珠單抗的方案可顯著提高總生存率和無(wú)病生存率，危險(xiǎn)比分別為0.66 和0.60。序貫和同時(shí)使用曲妥珠單抗在有效性和安全性方面相似。心臟危險(xiǎn)因素較少的高危女性患者將獲益于曲妥珠單抗治療，但對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低但心臟毒性 風(fēng)險(xiǎn)較高的患者必須謹(jǐn)慎評(píng)估。

    曲妥珠單抗引起心臟毒性的機(jī)制與蒽環(huán)類(lèi)引起的心臟毒性機(jī)制不同，可能源于心肌細(xì)胞也有ERBB2的表達(dá)。其心臟毒性是可逆的，程度較輕，無(wú)終生累計(jì)劑量的 報(bào)道。曲妥珠單抗所致的心功能不全多數(shù)是輕微的，非特異性的，Ⅲ~Ⅳ度心功能不全者較少。臨床癥狀與蒽環(huán)類(lèi)引起的心肌損害相似，主要是心臟功能減退的癥狀 和體征，嚴(yán)重者可引起致死性心衰、死亡、黏液栓子腦栓塞。拉帕替尼的心臟毒性與曲妥珠單抗相比較輕，有待于進(jìn)一步的評(píng)估。

    曲妥珠單抗使用過(guò)程中須注意的事項(xiàng)：（1）曲妥珠單抗前應(yīng)當(dāng)常規(guī)行心電圖檢查和心臟超聲檢查，LVEF值正常時(shí)才可使用。（2）與蒽環(huán)類(lèi)化療同期應(yīng)用須慎 重，但可以前后階段序貫應(yīng)用；可同時(shí)使用脂質(zhì)體多柔比星或其他心臟毒性小的蒽環(huán)類(lèi)藥物。與非蒽環(huán)類(lèi)化療、內(nèi)分泌治療或放療均可以同期應(yīng)用。（3）第一次使 用曲妥珠單抗建議全程心電監(jiān)護(hù)，之后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次LVEF。治療中若出現(xiàn)LVEF低于50%，應(yīng)暫停治療，并跟蹤監(jiān)測(cè)LVEF結(jié)果，直至恢復(fù)50%以 上方可繼續(xù)用藥。若不恢復(fù)或繼續(xù)惡化甚至出現(xiàn)心衰癥狀則應(yīng)當(dāng)終止曲妥珠單抗治療。一般曲妥珠單抗治療結(jié)束后至少2年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行一次 LVEF 測(cè)量；因使用曲妥珠單抗導(dǎo)致嚴(yán)重左心室功能不全的患者在停藥后，應(yīng)該每4周進(jìn)行一次LVEF測(cè)量。

    在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。早期發(fā)現(xiàn)心功能不全的有效方法為仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、體檢、定期的測(cè)量體重和定期的LVEF檢查。一旦患者出現(xiàn)曲妥珠 單抗相關(guān)的心臟毒性反應(yīng)，可根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)的心功能分級(jí)指導(dǎo)原則及時(shí)處理：（1）對(duì)于輕度舒張性心功能不全，可用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑 和β受體阻滯劑治療；對(duì)中、重度心衰可用地高辛治療。（2）對(duì)于收縮性心功能不全，利尿劑和硝酸酯類(lèi)是有癥狀患者的首選藥物，也可選用鈣拮抗劑、β受體阻 滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療。大多數(shù)患者可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療或停止使用曲妥珠單抗使癥狀減輕和LVEF恢復(fù)正常，多數(shù)患者還可以繼續(xù)使用曲妥珠單抗。

    （2）輸注反應(yīng)

    一次輸注曲妥珠單抗時(shí)，約40%的患者出現(xiàn)輸注反應(yīng)，最常見(jiàn)的是寒戰(zhàn)和發(fā)熱；第二次和后續(xù)輸注時(shí)分別有21%和35%發(fā)生輸注反應(yīng)，嚴(yán)重者分別為1.4%和9%。大多數(shù)情況下，癥狀發(fā)生在曲妥珠單抗輸注過(guò)程中或24 h內(nèi)。

    其他的輸注反應(yīng)癥狀包括惡心、嘔吐、疼痛（一些發(fā)生在腫瘤部位）、嚴(yán)重的寒戰(zhàn)、頭痛、眩暈等,可以使用對(duì)乙酰胺基酚、苯海拉明和哌替啶治療等對(duì)癥處理，可 減慢或不減慢曲妥珠單抗的輸注速度。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏、血管性水腫、間質(zhì)性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或臨床顯著的呼吸困難/低血壓的患者，應(yīng)當(dāng)立即停止輸 注曲妥珠單抗，給予支持對(duì)癥處理（如藥物腎上腺素、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和氧氣），并對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)控直至癥狀完全消失。

    （3）免疫原性

    曲妥珠單抗是大分子的蛋白，長(zhǎng)期使用存在產(chǎn)生抗抗體的可能。在研究免疫原性?xún)蓚€(gè)主要試驗(yàn)中，除2例患者外，其他病例均接受了抗體的檢測(cè)。在903例接受曲 妥珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，有1例患者通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）被檢測(cè)出曲妥珠單抗的人抗人抗體，但該例患者未發(fā)生過(guò)敏癥狀。

    2、拉帕替尼的不良反應(yīng)

    （1）腹瀉

    Leo等的研究表明，拉帕替尼可增加Ⅲ/Ⅳ度腹瀉和皮疹的發(fā)生率。拉帕替尼引起的消化道反應(yīng)最常見(jiàn)為腹瀉，與卡培他濱聯(lián)合治療時(shí)Ⅲ/Ⅳ度腹瀉發(fā)生率為 13%，與來(lái)曲唑聯(lián)合治療時(shí)為10%，與紫杉醇聯(lián)合治療時(shí)為16%。美國(guó)紀(jì)念Sloan-Kettering 癌癥中心的Dang等對(duì)ERBB2陽(yáng)性的乳腺癌患者使用AC→PTL方案的安全性進(jìn)行了研究。該方案首先包括四個(gè)周期的劑量密集AC方案（多柔比星和環(huán)磷 酰胺分別為60 mg/m2、600 mg/m2，q2w），序貫P（紫杉醇 80 mg/m2，qw×12） + T（曲妥珠單抗，初始劑量4 mg/kg，后續(xù)劑量2 mg/kg qw；在紫杉醇化療結(jié)束后6 mg/kg q3w，共1年） + L（拉帕替尼 1000 mg/d×1年）。共有92例可評(píng)估患者，41例（45%）因?yàn)镻TL毒性而退出研究。29%的患者出現(xiàn)了Ⅲ度腹瀉，43%的患者拉帕替尼須減量。該試驗(yàn) 是第一個(gè)報(bào)告提示拉帕替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)每周紫杉醇和曲妥珠單抗方案，但因出現(xiàn)過(guò)多的Ⅲ度腹瀉而導(dǎo)致該臨床試驗(yàn)提前終止，原因可能是PTL聯(lián)合使用明顯地增加了 拉帕替尼的胃腸道毒性。

    一旦患者出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)首先排除感染（包括查便常規(guī)、隱血和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)），對(duì)于Ⅰ/Ⅱ度腹瀉可用復(fù)方苯乙哌啶和洛哌丁胺治療，對(duì)于Ⅲ/Ⅳ度腹瀉須住院 治療和靜脈補(bǔ)液，如伴腹瀉持續(xù)超過(guò)24h、發(fā)熱或Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，可以預(yù)防性使用抗生素；若不能在24h內(nèi)控制癥狀，可加用奧曲肽。如Ⅰ/Ⅱ度腹 瀉伴有以下情況：重度痙攣、重度惡心/嘔吐、體力狀態(tài)降低、發(fā)熱、敗血癥、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少、大量出血或脫水等者，處理同Ⅲ/Ⅳ度腹瀉。

    Neratinib也可引起腹瀉。Abbas等為了降低腹瀉的發(fā)生率，嘗試將Neratinib 240 mg/d，改為120 mg，bid。這項(xiàng)隨機(jī)和雙盲臨床研究入組了50例患者，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ度腹瀉，Ⅰ/Ⅱ度腹瀉發(fā)生率在兩組之間無(wú)明顯差異。240 mg/d給藥組的第1天峰濃度和穩(wěn)態(tài)濃度均較高。

    （2）肝臟毒性

    在拉帕替尼的臨床試驗(yàn)和上市后的調(diào)查中，大約有少于1%的患者發(fā)生肝臟毒性，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶上升到正常上限的3倍以上，膽紅素上升到正常上 限的1.5倍以上。有些患者肝臟毒性很?chē)?yán)重，甚至可能會(huì)危及生命，已經(jīng)有肝臟受損引起患者死亡的報(bào)告。建議服用拉帕替尼的患者每4~6周監(jiān)測(cè)1次肝功能。 Teo等在臨床上觀察到拉帕替尼的肝臟毒性可能與CYP3A4誘導(dǎo)劑，地塞米松有關(guān)。在實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)地塞米松會(huì)加速拉帕替尼在肝臟的代謝，形成一個(gè)具有肝 臟毒性的反應(yīng)性拉帕替尼代謝產(chǎn)物。

    對(duì)嚴(yán)重肝受損患者或肝功能為Child-Pugh Class C級(jí)的患者，應(yīng)考慮將藥物曲線(xiàn)下面積調(diào)整至正常范圍。拉帕替尼的劑量，可從1250 mg/d減至750 ~1000 mg /d，有些患者需要永久停藥。