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    外科手術(shù)依然是早中期（Ⅰ ~ Ⅲ A）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的主要手段，單純外科手術(shù)的長期生存仍不能令人滿意，即使I 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者5 年生存率也只有73%，Ⅲ A 期則降為24%。約50%的根治性手術(shù)患者在術(shù)后5 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

    目前，對于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)后輔助化療已經(jīng)達(dá)成共識，但術(shù)前新輔助化療的地位仍在探討之中。術(shù)前新輔助治療目的為抑制腫瘤原發(fā)病灶，殺滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)中腫瘤生長因子的釋放。術(shù)后輔助治療的原理為根治術(shù)后非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者可能存在微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)而出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后治療的目的就是消滅這些微小轉(zhuǎn)移灶。

    術(shù)前新輔助化療

    非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)前新輔助治療的結(jié)果仍不一致，可能與研究中分期較早的患者比例太高有關(guān)（占50%~70%）。目前尚未回答的問題包括：究竟哪些患者更需要術(shù)前新輔助化療？與術(shù)后輔助治療相比，術(shù)前治療到底是否有相同的臨床意義？哪種治療方案更好？如何評估靶向藥物用于新輔助治療的地位？雖然間接比較顯示術(shù)前和術(shù)后可能相似，但還需要大樣本的研究。

    術(shù)前新輔助化療始于20 世紀(jì)90 年代。1994 年Rosell 在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了用絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺和順鉑的聯(lián)合化療對Ⅲ A 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行3 個(gè)周期的術(shù)前新輔助化療。研究組在術(shù)前新輔助化療后接受手術(shù)，術(shù)后再完成局部放療，對照組僅進(jìn)行手術(shù)和術(shù)后放療。結(jié)果顯示術(shù)前化療患者的無病生存（DFS）和總生存（OS） 均較對照組有明顯改善。Roth 等發(fā)現(xiàn)Ⅲ A 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)前完成3 周期環(huán)磷酰胺、足葉乙甙和順鉑化療，接受手術(shù)與單純手術(shù)的患者相比，具有生存優(yōu)勢，但優(yōu)勢只集中在化療后可以手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

    隨后又有多項(xiàng)相應(yīng)的臨床研究發(fā)表。2010 年P(guān)isters 報(bào)告了迄今為止最大規(guī)模的一項(xiàng)有關(guān)術(shù)前化療的SWOG S9900研究這也是人們一直關(guān)注的由SWOG 牽頭，ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC 和RTOG 等多家協(xié)作組織共同參加的研究。該研究的入組對象為Ⅰ B~ Ⅲ A（T3N0~1 非N2）期患者，原預(yù)計(jì)入組600例，但因輔助化療已有陽性結(jié)果，再用單獨(dú)手術(shù)做對照不符合倫理學(xué)原則，因此盡管尚未達(dá)到入組例數(shù)， 該研究也于2004 年7 月提前結(jié)束入組。共納入354 例患者，其中術(shù)前化療組180 例， 單獨(dú)手術(shù)組174例，最后確定為335 例。術(shù)前化療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑，共3 個(gè)周期。手術(shù)至少為肺葉+ 縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)。結(jié)果顯示，77% 的患者完成術(shù)前3 個(gè)周期的化療，影像學(xué)有效率為40%；化療組治療相關(guān)死亡3 例，手術(shù)后30 天死亡在化療組6 例，單手術(shù)組4 例。雖然是提前終止研究，但S9900 研究仍然是早期NSCLC 術(shù)前化療的最大規(guī)模的隨機(jī)對照研究，它充分肯定了術(shù)前化療這一方法的可操作性，無復(fù)發(fā)生存率和總生存率也顯示出有利于前化療的趨向。

    術(shù)前化療的研究還有Scagliotti 牽頭的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究比較了術(shù)前3 周期吉西他濱/ 順鉑化療+ 手術(shù)與單獨(dú)手術(shù)的療效。原計(jì)劃入組700 例，因被認(rèn)為不符合倫理學(xué)而提前終止。2000 年9 月至2004 年12月，來自歐洲44 個(gè)中心共267例患者被隨機(jī)分入單獨(dú)手術(shù)組（141 例）和術(shù)前化療組（126 例）。結(jié)果顯示Ⅰ B/ Ⅱ A 期無PFS 和OS 生存優(yōu)勢，而Ⅱ B/ Ⅲ A 期有PFS 和OS 生存優(yōu)勢。

    2006 年Sarah Burdett 等在《胸部腫瘤學(xué)雜志》雜志發(fā)表了薈萃分析，研究顯示術(shù)前新輔助化療可以將5 年生存率由14% 提到20%，但未能回答哪一期別的患者可以從治療中獲益，也未能回答哪種治療方案更為有效。2010 年Enriqutel Felip 等人發(fā)表了NATCH的研究結(jié)果，不管術(shù)前使用紫杉醇+ 卡鉑，術(shù)后使用紫杉醇+ 卡鉑，還是單純手術(shù)，三組患者的DFS 無顯著性差異，文章分析未出現(xiàn)差異的主要原因?yàn)棰衿诨颊叩谋壤撸?0%）。此外，還有正在進(jìn)行的部分研究涉及厄洛替尼或貝伐珠單抗的術(shù)前新輔助靶向治療。

    術(shù)后輔助化療

    非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療曾存在爭議。1995 年的一篇薈萃分析對之前20 年內(nèi)的52 項(xiàng)隨機(jī)對照研究（9387 例）進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為術(shù)后輔助化療對于大多數(shù)患者的生存期沒有明顯影響，也無助于防止腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。但其中對8 項(xiàng)隨機(jī)對照研究的1394 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行了術(shù)后含鉑方案化療與單獨(dú)手術(shù)在長期生存率上的比較，雖然結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2年和5 年的絕對生存率分別提高了2% 和5%。這個(gè)結(jié)果初步確定了含鉑方案在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療的地位，同時(shí)也提示含鉑方案輔助化療可能有效。直到2002 年底，幾乎所有學(xué)會(huì)組織公布的肺癌臨床指南都清楚地寫道：完全性切術(shù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），除臨床研究外，輔助化療不應(yīng)列為常規(guī)。隨著多個(gè)新的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）化療藥物的問世，國際上再次掀起了對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療的研究熱潮，進(jìn)行了許多大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照，有更多權(quán)威的研究對早期可手術(shù)完全切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后助化療有了新的結(jié)果。

    國際肺癌輔助化療試驗(yàn)（IALT）報(bào)道根治術(shù)后患者接受順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療比未接受化療者的5 年絕對總生存率提高4.1%。同樣的，ANITA 和JBR.10 試驗(yàn)也報(bào)道了接受輔助化療患者的5 年絕對生存率得到提高。

    CALGB9633 試驗(yàn)是一項(xiàng)針對Ⅰ B 期根治術(shù)后非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行的隨機(jī)對照研究，研究組接受紫杉醇+ 卡鉑4周輔助化療對照組術(shù)后未接受化療。3 年生存分析顯示化療組患者的生存率明顯高于對照組（80% 與 73%，P=0.02），但隨著觀察時(shí)間的延長（中位隨訪時(shí)間為74 個(gè)月），輔助化療延長OS 的作用逐漸消失。這一結(jié)果與ANITA、IALT 和JBR-10 研究中Ⅰ B 期患者未受益的結(jié)果一致。2006 年ASCO 大會(huì)上公布了5CALGB9633 研究是陰性結(jié)果，該結(jié)果公布2007NCCN 指南中Ⅰ B 期、手術(shù)切緣陰性的患者進(jìn)行輔助化療成為2B 類共識。但CALGB9633研究的亞組分析，腫瘤直徑>4cm 的這一部分患者還是能從術(shù)后輔助化療中獲益的。

    基于以上的5 項(xiàng)大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行的LACE薈萃分析，以及2010 年非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）薈萃分析協(xié)作組的最新數(shù)據(jù)，得出術(shù)后輔助化療使非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者5 年生存率絕對獲益為4%。所以非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療目前基本上是持肯定態(tài)度，以鉑類為基礎(chǔ)的化療能給根治術(shù)患者帶來生存獲益，尤其是Ⅱ期與Ⅲ期患者，對于Ⅰ A 期患者普遍不主張輔助化療，而Ⅰ B 期患者，術(shù)后輔助化療的地位目前尚存在爭議，而CALGB9633 研究的亞組分析支持，對于4 cm以上的Ⅰ B 期患者臨床上通常采用輔助化療。

    在各項(xiàng)輔助化療研究中，患者因各種毒性問題提前終止治療或減少藥物劑量可能對長期生存結(jié)果造成影響。完成所有預(yù)計(jì)化療周期的患者比例通常不超過75%，只有CALGB 試驗(yàn)中86%4 個(gè)周期的化療。而完成既定藥量的患者數(shù)量就更少了，如CALGB 試驗(yàn)也只有57% 的患者完成。所以目前迫切需要新的方法以取得更好的療效和更高的安全性。結(jié)合新的檢測和治療方法以及使用新的藥物如分子靶向藥物是這一領(lǐng)域當(dāng)前和未來的研究熱點(diǎn)。

    輔助分子靶向治療

    多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照Ⅲ期研究表明，EGFR 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）一線治療的有效率、PFS均顯著優(yōu)于鉑類為基礎(chǔ)的化療。因此有理由假設(shè)，對于術(shù)后體內(nèi)可能存在微轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)該能得益于TKI 輔助治療，而且與化療相比，TKI 毒性輕微，也適用于Ⅰ A 期患者。

    2010 年ASCO 會(huì)議上Goss 等人報(bào)告了Ⅰ b ～ Ⅲ a 期NSCLC 患者常規(guī)輔助化療后再隨機(jī)分組，一組吉非替尼一組安慰劑治療的Ⅲ期研究結(jié)果。入組的530 例中僅有76 例EGFR 突變，40 例為安慰劑組，36 例為吉非替尼組，對總體人群而言，吉非替尼于安慰劑組相比，無論OS 還是無復(fù)發(fā)生存吉非替尼均處于劣勢。即使EGFR 敏感突變的患者，吉非替尼組也較安慰劑組差，中位生存期分別為3.7 個(gè)月和5.1 個(gè)月（HR=1.58，P=0.16），因此該研究提前終止。

    2011 年Janjigian 等回顧性分析了167 例單中心Ⅰ ~ Ⅲ期肺腺癌患者，均接受手術(shù)完整切除，所有患者EGFR 外顯19（56%）和21（44%）突變。Ⅰ期占70%，56例（33%）接受厄洛替尼或吉非替尼輔助治療。TKI 中位治療時(shí)間為20 個(gè)月。多因素分析發(fā)現(xiàn)，TKI 組2 年RFS 為89%，而111 例對照組為72%（P=0.06）；2 年OS 為96%和90（P=0.296）。研究認(rèn)為該回顧性試驗(yàn)存在若干缺陷，如輔助TKI 主要是根據(jù)患者或醫(yī)生的意向應(yīng)用；接受TKI 的患者70% 為Ⅰ期，2 年RFS 太短，難以反映出真實(shí)情況；采用的是安慰劑對照，而非標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案，TKI在治療完成后應(yīng)用能明確回答輔助靶向治療是否優(yōu)于化療。但該研究還是首次提示了對EGFR突變的肺腺癌患者，輔助TKI 治療對RFS 有一定影響（HR=0.53，95%CI： 0.28~1.03，P=0.06）。

    EGFR 突變是TKI 治療獲益的必要前提，有研究顯示EGFR突變患者同時(shí)也可能是鉑類為基礎(chǔ)化療的獲益人群。Tsao 等報(bào)道了術(shù)后接受輔助化療的NSCLC患者，EGFR 基因突變狀態(tài)與拷貝數(shù)的預(yù)后及預(yù)測價(jià)值。單純術(shù)后的211 例患者中有27 例EGFR 突變，突變患者的OS 和RFS 優(yōu)于野生型患者，盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HR 分別為0.68（95%CI：0.34~1.36，P=0.28）和0.83（95%CI：0.44~1.56，P=0.56）。EGFR 野生型和突變型均可從鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益，突變型獲益更大。因此對于EGFR 敏感突變者，在缺乏TKIs 與輔助化療直接嚴(yán)格隨機(jī)比較的情況下，以EGFRTKI代替術(shù)后輔助化療的理由不充分。

    結(jié)語

    一系列大規(guī)模隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究以及薈萃分析肯定了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后含鉑兩藥方案輔助化療的意義，但其價(jià)值受到分期的影響。術(shù)前新輔助治療的地位仍處于研究階段，ⅠA 期和腫瘤直徑<4 cm 的ⅠB 期患者目前尚不支持術(shù)后常規(guī)輔化療的應(yīng)用。TKI 盡管在EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者中獲得巨大的成功，一線治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過常規(guī)的細(xì)胞毒化療，但是否在術(shù)后輔助治療中會(huì)帶給NSCLC 患者獲益仍需要進(jìn)一步臨床研究。同時(shí)EGFR-TKI 輔助治療的時(shí)間、劑量、不良反應(yīng)等也是需要高度關(guān)注的問題。在現(xiàn)有證據(jù)條件下，無論EGFR 狀態(tài)如何，輔助化療仍是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者首選。