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    作者：Douglas S. Paauw（醫(yī)學(xué)教授，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

    病例：換一種他汀，還是肌痛

    一位60歲的男性冠狀動(dòng)脈疾病患者今天***預(yù)約復(fù)診。他曾因服用辛伐他汀和洛伐他汀而出現(xiàn)肌痛，在上一次就診時(shí)，醫(yī)生開(kāi)始使用普伐他汀為他治療?；颊邎?bào)告說(shuō)，幾個(gè)星期前他因?yàn)榧⊥炊Ｓ昧似辗ニ　?duì)這名患者，你有什么建議嗎？

    A. 重新開(kāi)始普伐他汀治療，并建議他每天服用萘普生B. 檢測(cè)維生素D水平

    C. 開(kāi)始輔酶Q10治療

    D. 依折麥布 10mg QD

    他汀相關(guān)肌痛的處理

    他汀相關(guān)肌痛是常見(jiàn)的，發(fā)生率為5%——18%.然而，我們對(duì)這些癥狀的病理學(xué)和再現(xiàn)性的理解是不全面的。許多關(guān)于他汀類藥物這種副作用的信息是零碎的。我們?nèi)狈{入成千上萬(wàn)患者的大型隨機(jī)對(duì)照研究以提供如何最好地處理他汀相關(guān)肌痛的證據(jù)。然而肌痛是他汀類藥物最常見(jiàn)的副作用，他汀類藥物單獨(dú)導(dǎo)致的橫紋肌溶解癥而非與其他藥物的相互作用是非常罕見(jiàn)的。

    他汀類藥物的肝毒性也非常罕見(jiàn)。目前，已不再推薦頻繁進(jìn)行肝功能檢查以監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶水平升高。長(zhǎng)期使用他汀類藥物不會(huì)導(dǎo)致慢性肝病的發(fā)生，目前藥品說(shuō)明書也不再包括推薦檢查轉(zhuǎn)氨酶水平的內(nèi)容。曾服用或服用很長(zhǎng)一段時(shí)間他汀類藥物的患者或有朋友和家人曾應(yīng)用他汀類藥物治療的人們可能需要獲得安慰，這種常規(guī)檢測(cè)不再是必要的。

    最近的研究表明，白內(nèi)障可能是他汀類藥物長(zhǎng)期使用的副作用。我們需要等待更多的長(zhǎng)期研究，以確認(rèn)是否真正存在關(guān)聯(lián)。

    病例選項(xiàng)解析

    回到我們的這個(gè)病例，最佳答案可能是檢查維生素D水平。

    重啟普伐他汀治療聯(lián)合萘普生不是個(gè)好的選擇，因?yàn)榉晴摅w類抗炎藥不推薦應(yīng)用于冠心病患者。

    最近的研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10（CoQ10）似乎不能有效治療他汀相關(guān)性肌痛，雖然歷史上曾有支持和反對(duì)的聲音。最新的數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，研究探討了CoQ10對(duì)評(píng)價(jià)他汀相關(guān)肌痛的肌肉酸痛和血漿肌酸激酶（CK）活性兩項(xiàng)指標(biāo)的影響。與對(duì)照組相比，補(bǔ)充CoQ10可降低血漿CK活性，但這種變化并不顯著。補(bǔ)充CoQ10對(duì)肌肉疼痛也沒(méi)有顯著的效果，雖然有減輕的趨勢(shì)。然而，沒(méi)有觀察到任何CK活性和肌肉疼痛之間的劑量/效應(yīng)關(guān)系。補(bǔ)充CoQ10似乎是好的，被廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，此藥物未表現(xiàn)出任何危險(xiǎn)，但患者應(yīng)被告知藥物缺乏有效性。

    2014年底，關(guān)于依折麥布治療高脂血癥療效的IMPROVE-IT試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）年會(huì)上發(fā)表。在這個(gè)歷時(shí)7年的大規(guī)模研究中，發(fā)生急性冠脈綜合征后的患者應(yīng)用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療，可在減少心血管事件方面有“溫和”的獲益。目前還不清楚不使用他汀是否是有效的。

    相比之下維生素D似乎有一定的作用。雖然這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)研究了十年，今年兩個(gè)有益的研究剛剛發(fā)布。首先是一個(gè)薈萃分析，包括7個(gè)研究，2400例患者；從個(gè)人的組合數(shù)據(jù)的觀察性研究分析顯示，他汀相關(guān)肌痛的患者血漿維生素D水平顯著低于無(wú)肌痛的患者。更耐人尋味的是發(fā)表于2015年4月的一個(gè)研究，納入了的146例由于肌肉癥狀不能耐受兩種或以上他汀類藥物的患者，其維生素D水平較低（<32 ng/ml）；患者每周補(bǔ)充維生素D 50——100,000單位，使維生素D水平恢復(fù)正常，上升到平均55 ng/ml.需要注意的是，維生素D水平恢復(fù)正常的他汀不耐受患者中，有95%能夠繼續(xù)他汀治療，24個(gè)月沒(méi)有發(fā)生肌痛。盡管這項(xiàng)研究病例數(shù)不多，但卻是有前途的。反復(fù)發(fā)生他汀相關(guān)肌痛的患者檢查維生素D的水平是一個(gè)合理的建議。這是在我們幫助需要他汀類藥物治療的患者的另一個(gè)方法。

    維生素D水平正常后該怎么辦？

    患者2周后復(fù)診，其維生素D水平在正常范圍內(nèi)。下一步開(kāi)什么藥物？

    A. 重新開(kāi)始普伐他汀治療

    B. 每日聯(lián)合普伐他汀和萘普生

    C. 瑞舒伐他汀10mg,每周兩次

    D. 辛伐他汀每周5天（周末停藥）

    重新開(kāi)始他汀類藥物治療

    對(duì)于已經(jīng)嘗試了幾種他汀類藥物并反復(fù)出現(xiàn)肌痛的患者，另一種選擇是采用更有效的他汀類藥物治療隔天服用或每周兩次服用，例如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。一些研究探討了這個(gè)問(wèn)題。

    一項(xiàng)回顧性分析調(diào)查了在血脂門診就診的既往他汀不耐受患者對(duì)瑞舒伐他汀的反應(yīng)。30例患者服用瑞舒伐他汀5mg,每周兩次；另外10例患者服用10mg,也是每周兩次。LDL-C平均下降43mg/L,有54%的患者達(dá)到了美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃的目標(biāo)。40例患者中只有8例由于副作用不得不停用瑞舒伐他汀。值得注意的是，在這項(xiàng)研究中，多次發(fā)生他汀相關(guān)肌痛的患者中有80%能夠耐受強(qiáng)效他汀間歇給藥，這些患者本來(lái)是被質(zhì)疑會(huì)不耐受他汀治療的。

    另一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了兩個(gè)血脂?？崎T診就診患者隔天服用瑞舒伐他汀的耐受性。研究回顧了2000例患者的資料，51例曾經(jīng)他汀不耐受的患者被確定正在接受瑞舒伐他汀隔日治療。在前期他汀類藥物研究中超過(guò)3/4（76.5%）的患者出現(xiàn)肌痛，1/5（19.5%）的患者轉(zhuǎn)氨酶水平升高。然而，72%的人能夠耐受隔天給藥，這些患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）平均降低34.5%（P <0.001），從而使約50%的患者實(shí)現(xiàn)其LDL-C目標(biāo)。

    我們?nèi)狈μ接戇@種給藥方案的結(jié)果研究。我們都知道，他汀類藥物不僅僅是能夠降低LDL-C,它們具有已經(jīng)超越單純LDL-C降低的心臟保護(hù)作用。隔日給藥夠嗎？這是一個(gè)沒(méi)有答案的問(wèn)題。現(xiàn)在我們知道，我們需要讓高風(fēng)險(xiǎn)的患者繼續(xù)他汀治療。高風(fēng)險(xiǎn)患者是真正需要他汀類藥物的，采用一種更有效的他汀類藥物隔天給藥，觀察其耐受性，是一個(gè)合理的選擇。

    那么，服用他汀類藥物的患者出現(xiàn)肌痛，我們應(yīng)該怎么做呢？如先前所討論的，除了檢查維生素D水平，需要檢查CK值以排除橫紋肌溶解或其他原因的肌痛。同樣重要的是要檢查促甲狀腺激素，因?yàn)榧谞钕俟δ軠p退與他汀相關(guān)肌痛的發(fā)生率較高有關(guān)。記住，甲狀腺功能減退本質(zhì)上與肌肉疼痛有關(guān)。評(píng)估藥物相互作用，以下幾種藥物可增加他汀類藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)，包括橫紋肌溶解癥：

    ?貝特類：他汀類藥物與吉非貝齊聯(lián)用較與非諾貝特聯(lián)用，藥物相互作用發(fā)生更頻繁。然而，即使他汀類藥物與吉非貝齊聯(lián)用，患者發(fā)生橫紋肌溶解的幾率會(huì)小于1%.

    ?吡咯類抗真菌藥：所有這類藥物均會(huì)潛在增加他汀類藥物的毒性。

    ?胺碘酮：辛伐他汀和洛伐他汀更可能與此藥產(chǎn)生相互作用。

    ?大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：他汀類藥物紅霉素和克拉霉素相互作用最明顯。目前還不知道，此類抗生素中的阿奇霉素等其他藥物是否會(huì)增加他汀類藥物的毒性。

    ?蛋白酶抑制劑：蛋白酶抑制劑，特別是利托那韋，會(huì)與他汀類藥物產(chǎn)生相互作用。

    ?鈣通道阻斷劑：維拉帕米和地爾硫卓與他汀類藥物的相互作用明顯。氨氯地平和硝苯地平，雖然存在一定的相互作用風(fēng)險(xiǎn)，但相比較其他鈣通道阻斷劑不太可能與他汀類藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的相互作用。

    如果使用的藥物不可避免地與他汀類藥物存在潛在的相互作用，避免同時(shí)給藥可以有助于減少相互作用。如果可能的話，服用藥物應(yīng)間隔12小時(shí)，可防止兩種藥劑的濃度峰值在同一時(shí)間出現(xiàn)。

    哪一種他汀類藥物最不容易于其他藥物發(fā)生相互作用？普伐他汀的藥物相互作用發(fā)生最少，因?yàn)榇x途徑與其他他汀類藥物不同，其由細(xì)胞色素P450 3A4同工酶代謝。辛伐他汀和洛伐他汀最易發(fā)生藥物相互作用。

    在評(píng)估維生素D和CK水平、潛在的甲狀腺狀態(tài)和可導(dǎo)致他汀類藥物濃度升高的藥物相互作用之后，下一個(gè)步驟是停止他汀類藥物治療。如果癥狀消失，同種他汀類藥物可以相同劑量或較低的劑量重新開(kāi)始。對(duì)于這一建議的理由是，以確認(rèn)癥狀是否真的是他汀類藥物導(dǎo)致的。

    某些他汀類藥物是不太可能引起肌痛的。如前面所討論的隔天給藥，是他汀不耐受患者的一種選擇。另一種選擇是氟伐他汀80mg/d,這種藥物是非常昂貴的，且治療效果不及其他他汀類藥物。最后，依折麥布是一個(gè)選擇，盡管如前面所指出的，研究迄今只評(píng)估了此藥物與他汀類藥物組合的效力。

    紅曲，一種大米發(fā)酵產(chǎn)品具有他汀樣作用，已被建議作為一種他汀替代劑。Monacolin K,紅曲的活性成分，在化學(xué)上與洛伐他汀的活性成分相同。這些產(chǎn)品可降低LDL-C,但同樣可能會(huì)導(dǎo)致洛伐他汀的副作用和藥物相互作用。消費(fèi)者沒(méi)有辦法知道紅曲產(chǎn)品中含有多少M(fèi)onacolin K,美國(guó)食品和藥物管理局已經(jīng)指出，含有大量Monacolin K的紅曲產(chǎn)品是未經(jīng)批準(zhǔn)的新藥而不是飲食補(bǔ)充劑，不能在美國(guó)消瘦。

    編譯自：The Case of the Patient With Myalgia on Every Statin. Medscape. June 02, 2015