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    肉瘤（sarcoma）是常發(fā)生在骨骼、肌肉或脂肪組織的一種惡性腫瘤。一百多年以前，美國骨科醫(yī)生 William Coley 發(fā)現鏈球菌感染引起的免疫應答，可以幫助人體對抗肉瘤。隨后他將死細菌注射到腫瘤中，希望在不引起致命感染的同時，**機體產生抗腫瘤的免疫應答。他發(fā)現，這一措施確實在一些肉瘤患者體內，對腫瘤起到了抑制作用?？上У氖?，隨著放療和化療技術的出現， Coley 的工作很快被人們置諸腦后。
 

    如今，通過免疫調節(jié)治療癌癥的策略終于獲得了應有的重視?！犊茖W》（Science）雜志將癌癥免疫療法被評為了 2013 年度突破。人們普遍認為，免疫療法將會徹底改變癌癥的治療方式。

    與直接攻擊癌細胞的化療和放療不同，免疫療法旨在增強機體正常免疫系統對抗腫瘤的能力。這類策略包括：引入化合物直接**免疫細胞努力工作；或者引入模擬正常免疫應答組分的合成蛋白，增強機體的整個免疫反應。

    現在市面上已經出現了一些這樣的抗癌藥物，還有一些藥物在臨床試驗中取得了不錯的成績。人們普遍認為，免疫療法將會徹底改變癌癥的治療方式。

    免疫應答有力量

    人類的免疫系統分為先天免疫和適應性免疫兩個部分，這兩只軍隊密切合作，在對抗感染的同時記住機體遇到的病原體。在出現微生物多肽、表面分子或基因序列時，巨噬細胞和中性粒細胞等先天免疫細胞會激活多種機制，對入侵者展開快速的抵抗。同時，適應性免疫系統的 B 細胞生成高度特異性的應答，開始生產能識別并清除病原體的抗體。吞噬了病原體的先天免疫細胞會激活抗原特異性的 T 細胞，進一步促進機體的免疫應答。這些 B 細胞和 T 細胞具有持久的記憶，可以在日后遇到同樣的病原體時產生更快更強的免疫應答。

    上世紀六七十年代，Lloyd Old 發(fā)現腫瘤細胞具有與健康細胞不同的表面抗原，這些腫瘤相關抗原成為了開發(fā)癌癥疫苗的基礎。八十年代，美國**衛(wèi)生研究院（NIH）的 Steven Rosenberg 進行研究，用**免疫系統的細胞因子對癌癥進行治療。后來，James Allison 提出了免疫檢驗點阻斷方案，將癌癥免疫療法推向了臨床。

    如果免疫系統過于活躍，就會對組織造成損傷或者對自身展開攻擊。為了避免這個問題，調節(jié)性 T 細胞（或 Tregs）和抑制性細胞參與了進來，它們能分泌抗炎癥的蛋白，或者對促炎癥的免疫細胞進行直接抑制。此外，被激活的免疫細胞表面還表達有免疫檢驗點蛋白，這些蛋白可以中和免疫應答。實際上，腫瘤可以利用這些抗炎癥通路來躲避免疫系統的攻擊，例如增加Tregs或者提高免疫檢驗點蛋白的表達。 Allison 認為，阻斷這些檢驗點就可以讓免疫應答持續(xù)攻擊腫瘤。

    上述這些令人興奮的新癌癥療法，將有望延長許多患者的生命，尤其是那些患有腎癌和惡性黑色素瘤的人。

    癌癥疫苗

    BCG（Bacillus Calmette-Guérin）是一種由減毒牛結合分枝桿菌制成的疫苗。1990 年，局部注射 BCG 疫苗被批準用于膀胱癌的治療，這也是首個美國食品與藥品監(jiān)管局（FDA）批準的免疫療法抗癌藥物。即使在 20 年后， BCG 仍是治療非肌層浸潤性膀胱癌的最有效方法，能有效根除 70% 患者體內的癌癥。

    研究顯示，這種減毒細菌能夠附著到膀胱腫瘤及其附近的細胞，促進免疫細胞的滲透和促炎癥細胞因子的釋放，并最終使癌細胞被中性粒細胞和巨噬細胞吞噬。雖然這種炎癥反應可以有效殺死腫瘤組織，但它也會損傷健康的膀胱細胞，引起類似尿路感染的副作用，其癥狀包括低熱和排尿痛等?，F在，研究人員希望利用腫瘤細胞特有的蛋白，設計能觸發(fā)腫瘤特異性免疫應答的新疫苗，以避免局部注射帶來的副作用。

    人們也開發(fā)了一些特異性靶標腫瘤的疫苗，不幸的是這些疫苗大多還沒能表現出顯著的抗腫瘤活性，對患者的生存期貢獻也不大。目前市面上只有一種這樣的疫苗，Dendreon 公司 2010 年經 FDA 批準的轉移性前列腺癌治療藥物 Sipuleucel-T（或 Provenge）。這種疫苗需要提取患者自身的抗原呈遞細胞 APC 進行培養(yǎng)，幾天后再將這些細胞重新輸入患者體內（ APC 是一類能激活 T 細胞的白細胞）。在體外培養(yǎng)時， APC 需要與免疫**因子以及前列腺酸性磷酸酶（ PAP ）抗原共同孵育， PAP 抗原是 95% 前列腺癌細胞上出現的細胞表面蛋白。隨機對照研究顯示，這種治療方法能將前列腺癌患者的總生存期延長四個月。

    有研究顯示，系統性注射 PAP 抗原和針對其他癌癥的類似抗原，也能在腫瘤中引起免疫應答。但目前人們并未證實，這種方法對患者的生存期有益?，F在這類方案正在進行大量的臨床試驗，包括乳腺癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤的3期臨床試驗。相信很快我們就能知道，這種方法是否可以激起癌癥特異性的免疫應答，為患者提供實質性的幫助。

    阻斷免疫抑制

    免疫檢驗點阻斷是一個令人興奮的抗癌新策略。免疫檢驗點是防止免疫系統過度激活的一致性通路。在被激活的免疫細胞表面存在著一些蛋白，能夠在免疫反應過度時關閉這些細胞。例如，正常情況下的細胞毒性T淋巴細胞抗原 4（CTLA-4）位于 T 細胞內部，當它們在細胞表面表達時，就會給免疫系統發(fā)出“剎車”信號。

    在上世紀九十年代中期， Allison 推測暫時中斷CTLA-4的抑制效果，可以促使免疫系統對腫瘤展開強力攻擊。隨后他在小鼠結腸癌模型中發(fā)現，抗CTLA-4的抗體對結腸腫瘤有治療作用。在惡性黑色素瘤患者中進行的初步臨床試驗，進一步向人們展示了這種治療的安全性。2010年，一項大型的3期臨床試驗顯示，通過人源化單克隆抗體ipilimumab（或Bristol-Myers Squibb公司的Yervoy）阻斷CTLA-4,可以改善晚期黑色素瘤患者的總體生存情況。

    雖然這種藥物的反應率（response rate）較低，只有約10%的患者在治療后腫瘤變小，但ipilimumab是首個改善了這些患者生存情況的藥物。在診斷之后，傳統化療只能幫助上述患者存活六到九個月，而大多數響應了ipilimumab治療的患者能存活兩年以上。2011年，FDA批準將這種藥物用于治療晚期黑色素瘤，后續(xù)的臨床試驗表明，一些患者在接受ipilimumab治療之后甚至活了十年?，F在研究者正在開展2期和3期試驗，嘗試用ipilimumab治療其他類型的癌癥，例如非小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌和卵巢癌。

    Ipilimumab治療中最常見的副作用與免疫系統密切相關，包括炎癥過度引起的結腸炎、皮炎、肝炎等。鑒于這種藥物的反應率比較低，人們還在對其進行進一步的改善。（推薦閱讀：Nature:炎癥為癌轉移引路）

    實際上，我們也可以考慮阻斷其他的免疫檢驗點，例如 T 細胞上的程序性細胞死亡受體1（PD-1），及其位于 APC 上的配體PD-L1.PD-1在激活和耗竭的 T 細胞上都有表達，當PD-1與PD-L1結合時，會減弱 T 細胞的應答。有趣的是，PD-L1不僅在 APC 上表達，還出現在腫瘤細胞上，人們認為它與腫瘤細胞躲避免疫應答的機制有關。有研究顯示，Bristol-Myers Squibb公司的nivolumab（一種抗PD-1抗體），有望用于治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎癌。目前研究人員正在對其進行3期臨床試驗，看這種新藥是否能夠延長患者的生命。與此同時，人們也正在對PD-L1抑制劑進行類似的研究。

    有初步研究顯示，將抗CTLA-4和抗PD-1的藥物結合起來，可以同時阻斷兩種免疫檢驗點。去年七月New England Journal of Medicine雜志上刊發(fā)的一篇文章指出，nivolumab和ipilimumab聯合治療在超過半數的轉移性黑色素瘤患者中，取得了令人鼓舞的治療效果，令腫瘤的質量減少了80%以上。而且超過80%的患者在治療一年后依然存活。轉移性黑色素瘤患者可選擇的治療方式非常少，而這些結果顯示，免疫檢驗點阻斷將為癌癥治療領域帶來可喜的改變。

    過繼 T 細胞療法

    還有一種幫助免疫系統對抗腫瘤的方法，即過繼 T 細胞療法（adoptive T-cell transfer）。這種方法需要從患者血液中分離 T 細胞，在體外進行擴增，然后再將它們作為加強版抗癌斗士注入人體。過繼 T 細胞療法需要用到腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），這是一類離開血液循環(huán)移動到實體瘤處的白細胞，可以從切除的腫瘤中分離到。雖然有些癌癥患者體內的疾病進程過快，不允許進行可能長達一個月的體外培養(yǎng)，但對于那些等得起的癌癥患者來說，這種治療的確能夠提供一定的幫助。2010 年發(fā)表的 2 期臨床試驗顯示，在接受過繼 T 細胞治療之后，20 名 IV 期黑色素瘤患者中有一半出現了病情的顯著改善，其中有兩名患者的病情得到了完全緩解。

    然而這一策略也受到了一定的限制，有些癌癥患者并沒有可供切除的實體瘤，有些患者切除的腫瘤中并不含有可供體外培養(yǎng)或具有抗腫瘤活性的TIL.為了克服這些問題，研究人員開發(fā)了嵌合抗原受體（CAR），對患者血液循環(huán)中的 T 細胞進行修飾，賦予它們靶標腫瘤細胞的能力。 CAR 包括一個抗原識別區(qū)域，能夠識別腫瘤細胞表面的特異性蛋白；還包括一個細胞內區(qū)域，能夠激活 T 細胞并促進其增殖。

    人們已經設計了多種 CAR ,以便治療包括慢性淋巴細胞白血病CLL在內的多種癌癥。舉例來說，可以從CLL患者血液中分離 T 細胞，并對其進行基因工程改造，使這些 T 細胞表達靶標 CD19 的 CAR . CD19 是一個在正常 B 細胞和惡性 B 細胞上表達的蛋白。隨后，可以對經改造的 T 細胞進行體外擴增，再將其輸入到白血病患者體內，幫助機體對抗癌癥。

    雖然目前過繼 T 細胞療法還沒有通過 FDA 批準，不過人們已經展開了不少 1 期和 2 期臨床試驗，檢測這種治療方式的安全性，以及它對不同類型癌癥的治療效果，包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

    癌癥免疫療法的未來

    癌癥免疫療**在迅速證明，自己是對抗癌癥的有力***。研究人員也在不斷提高這種治療的效力，力圖使更多的癌癥患者能夠從中獲益。不少科學家們正在研究將多個免疫療法聯合使用的效果，例如將免疫檢驗點阻斷和過繼 T 細胞療法結合起來，或者將癌癥疫苗和細胞因子治療結合起來。隨著大量臨床試驗的展開，相信在接下來的幾年中，我們就可以看到癌癥免疫療法對患者生存情況做出顯著的改善。

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