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病例資料

患者，吳某，女性，55歲。2000年于外院行“子宮切除術(shù)”，乙型肝炎病史20年；因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊3年，破潰1年”入院。3年前（2015年），患者無(wú)意間捫及右乳腫塊，蠶豆大小，當(dāng)時(shí)未重視。后腫塊逐漸增大。1年前，腫塊破潰，伴少量流膿，未就醫(yī)。20天前（2017年10月20日），患者出現(xiàn)發(fā)熱，至外院就診，行胸部CT檢查提示“右側(cè)乳腺癌伴右側(cè)胸腔、腋下淋巴結(jié)其移；左側(cè)第9肋轉(zhuǎn)移；兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；肺部感染；縱隔淋巴結(jié)稍腫大；肝內(nèi)低密度影”，予以“乳酸左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦”抗感染治療，體溫恢復(fù)正常。右乳破潰未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，外院穿刺活檢提示“右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌”，遂至我院。擬”右乳癌：肺轉(zhuǎn)移性腫瘤；骨轉(zhuǎn)移性腫瘤”收住入院。

專(zhuān)科查體：PS評(píng)分：3分。雙乳不對(duì)稱(chēng)；右乳內(nèi)側(cè)及下方可見(jiàn)腫塊伴潰爛、壞死，伴有滲液，范圍約為15cmx8cm，深達(dá)肌層，表面不平，界限不清，不活動(dòng)，無(wú)壓痛，無(wú)波動(dòng)感。右乳頭潰爛，局部可見(jiàn)橘皮樣改變。右腋下及鎖骨上可及腫大淋巴結(jié)，融合成團(tuán)，大者范圍為3cmx2cm,質(zhì)地硬，無(wú)壓痛，不移動(dòng)。影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查見(jiàn)圖1-3。

圖1  55歲HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者增強(qiáng)CT(2017年11月13日）：兩肺散在結(jié)節(jié)狀，轉(zhuǎn)移首先考慮；兩肺散在炎癥；右側(cè)胸腔少量積液。圖A和圖B為不同層面CT結(jié)果，箭頭所標(biāo)記為部分較大轉(zhuǎn)移灶。

圖2  HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者治療4個(gè)周期后復(fù)查CT結(jié)果：雙肺轉(zhuǎn)移變小。圖A:治療前CT,圖B:治療后CT.

骨掃描，全身骨骼多部位（右肩關(guān)節(jié)、顱骨多處、肋骨多處、脊柱多處、骨盆多處）骨質(zhì)代謝異?；钴S，考慮腫瘤多處骨轉(zhuǎn)移。

病理、分子檢測(cè)結(jié)果：空芯針穿刺病理：潤(rùn)性性導(dǎo)管癌II級(jí)，部分脈管可見(jiàn)癌栓，神經(jīng)可見(jiàn)癌累犯。免疫組化：ER(+,70%),PR(+,8%),Ki-67(70%+),HER2(2+),FISH(+),

初次診斷：右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管痛（cT4N3M1,1V期），分子分型為Luminal B型（2017年）；肺繼發(fā)惡性腫瘤；骨繼發(fā)惡性腫瘤。

一線(xiàn)治療：在本例患者治療中，我們采取的治療方案是；紫杉醇十環(huán)磷酰胺十曲妥珠單抗｛［紫杉醇80mg/㎡(每周）＋環(huán)磷酰胺600mg/㎡(每3周）＋曲妥珠單抗（每3周，初時(shí)劑量為8mg/kg;后續(xù)為6mg/kg)]+唑來(lái)膦酸4mg(每4周）｝。在治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)：部分緩解，腫瘤大幅縮小，呼吸費(fèi)力明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)原方案治療2個(gè)周期后，肺轉(zhuǎn)移灶縮?。ㄒ?jiàn)圖2),在局部癌腫縮小的基礎(chǔ)上，周邊衛(wèi)星灶有進(jìn)展（見(jiàn)圖3),考慮疾病進(jìn)展（progressive disease,PD).

圖3 55歲HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者胸部外觀(guān)圖A:初始原發(fā)灶。治療4個(gè)周期后（圖C)較治療2周期后（圖B)衛(wèi)星灶有增大趨勢(shì)，箭頭所示為右乳癌腫衛(wèi)星灶。

二線(xiàn)治療：考慮到其他靶向藥物的不可及性和費(fèi)用問(wèn)題，該患者繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療＋更改化療藥物。實(shí)際方案：多西他賽120mg+卡鉑500mg+曲妥珠單抗400mg.在應(yīng)用2個(gè)療程后，患者肺部結(jié)節(jié)和胸壁結(jié)節(jié)有進(jìn)展，考慮PD.之后，患者改用吉西他濱1600mg+曲妥珠單抗400mg+拉帕替尼1250mg方案?；颊咴谑褂美撂婺岷?，腹瀉明顯，故自行停用拉帕替尼。出院后失訪(fǎng)。

討論

對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌伴有內(nèi)臟危象的患者，治療方案首選化療十抗HER2靶向治療；另外，各大指南也優(yōu)先推薦單藥紫杉類(lèi)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的方案；對(duì)腫瘤負(fù)荷大的患者，若縮小腫瘤可改善身體狀態(tài)，則也可以選擇聯(lián)合化療＋抗HER2靶向治療。

在本病例中，考慮到患者PS評(píng)分較高的原因是肺轉(zhuǎn)移灶和癌性淋巴管炎，只有盡快縮小肺轉(zhuǎn)移灶才能改善癥狀，故在PS為3分時(shí)予以聯(lián)合化療。考慮到患者經(jīng)濟(jì)狀況和藥物可及性等原因，故對(duì)患者的實(shí)際治療并沒(méi)有與指南推薦一致。

對(duì)該患者的治療過(guò)程主要在2018年。而到2019年后，針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療選擇越來(lái)越多。這也給患者帶來(lái)了更大的長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)。這些利好的消息主要包括以下幾個(gè)方面。

（1）曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的上市和醫(yī)保準(zhǔn)入，讓更多患者實(shí)現(xiàn)藥物可及。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了CLEOPATRA研究的最新結(jié)果，中位隨訪(fǎng)99個(gè)月發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗十多西他寨（PHD組）一線(xiàn)治療 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌能夠顯著改善患者的預(yù)后。PHD組的中位OS較對(duì)照組（HD組）顯著改善（57.1個(gè)月vs.40.8個(gè)月），PHD組的8年OS達(dá)到37%,而對(duì)照組僅為23%.未來(lái)，可能有1/3的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者可以實(shí)現(xiàn)10年長(zhǎng)期生存。

（2） 吡咯替尼、奈拉替尼等TKI藥物的出現(xiàn)，使得經(jīng)曲妥珠單抗治療后病情進(jìn)展的患者有機(jī)會(huì)選擇TKI單藥、聯(lián)合化療或其他藥物的新療法。一項(xiàng)I期研究比較了吡咯替尼十卡培他濱（吡咯替尼組）和拉帕替尼十卡培他濱（拉帕替尼組）對(duì)既往接受或未接受過(guò)曲妥珠單抗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的療效。結(jié)果顯示，兩組的中位PFS分別為18.1個(gè)月和7.0個(gè)月（HR=0.36,P<0.001),吡咯替尼組比拉帕替尼組可以顯著提高PFS,并降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)（達(dá)63.7%)。2019年NALA研究提示，用來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱（來(lái)那替尼組）和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（拉帕替尼組）來(lái)治療既往經(jīng)2種以上抗HER2靶向治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。結(jié)果，來(lái)那替尼組在延長(zhǎng)PFS和OS方面具有更好的表現(xiàn)?？梢?jiàn)，來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌三線(xiàn)治療提供了新的選擇。

（3）T-DM1已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市。KAMILLA研究探索了T-DM1在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中的安全性。結(jié)果顯示，治療組的中位PFS為6.9個(gè)月，與一線(xiàn)、三線(xiàn)和四線(xiàn)及四線(xiàn)以上的多線(xiàn)治療相比，T-DMI二線(xiàn)使用的PFS和OS最佳。開(kāi)放標(biāo)簽、單組、多中心的I期臨床研究DESTINY-Breast01 旨在評(píng)估曲妥珠單抗重組凍干粉注射劑（DS-8201)對(duì)經(jīng)T-DMI治療后經(jīng)病理學(xué)確認(rèn)的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。其在2019年SABCS大會(huì)上公布的研究結(jié)果表明，對(duì)T-DM1耐藥或難治性的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者可從中獲益，療效理想。

隨著國(guó)內(nèi)靶向藥物可及性的增加和醫(yī)保準(zhǔn)入，對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療已經(jīng)進(jìn)人了標(biāo)準(zhǔn)的把向治療時(shí)代。然而對(duì)HR陽(yáng)性和HER2陽(yáng)性患者的治療方案并沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR陽(yáng)性和HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌提供了新的治療思路。MonarcHER研究結(jié)果表明，對(duì)于晚期HR陽(yáng)性和HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，在抗HER2失敗后采用Abemaciclib+曲妥珠單抗十氟維司群的治療方案顯著優(yōu)于常規(guī)化療＋曲妥珠單抗治療模式，開(kāi)啟了內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑靶向治療對(duì)HR陽(yáng)性／HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療新模式。

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