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    全球每年大約有45200例淋巴瘤新發(fā)病例，約占所有癌癥新發(fā)病例的3-5%,且呈逐年上升趨勢。盡管由于地理位置差異，各亞型淋巴瘤發(fā)病率差異很大，但超過90%的成人淋巴瘤來源于成熟B細胞，其余來自成熟T細胞。該綜述總結了PD-1途徑的作用機制和目前已有的臨床數據，并討論了未來PD-1抑制劑在淋巴瘤中的治療。

    相關資訊：Lancet:PD-1抑制劑治療淋巴瘤的療效（一）PD-1和PD-1表達

    PD-1和PD-1在淋巴瘤中表達的大部分數據來自于體外試驗或少數不同類型淋巴瘤患者——大型混合患者群的一部分。惡性細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞可以表達PD-1,PD-L1或兩者都表達，依賴于疾病亞型和淋巴瘤微環(huán)境的組成。研究之間和患者之間存在大量可變性（表1）。

    通常，PD-1很少在惡性淋巴細胞中表達，更常見于不同類型淋巴瘤的腫瘤浸潤，尤其是濾泡淋巴瘤和標準類型的T細胞淋巴瘤。慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤例外，因為PD-1表達可見于循環(huán)惡性細胞和腫瘤微環(huán)境。

    PD-1過表達在B細胞非霍奇金淋巴瘤中不常見。但是可見于以下疾病：攜帶基因突變（9p24.1）的原發(fā)性縱膈B細胞淋巴瘤——可導致PD-L1和PD-L2上調，E-B病毒陽性淋巴瘤——病毒誘導PD-L1表達，T細胞富組織細胞彌漫大B細胞淋巴瘤，一些活化B細胞彌漫大B細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞淋巴瘤。一項研究報道套細胞淋巴瘤，邊緣帶淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤為PD-L1陰性，但是另一項報道，經流式細胞術檢測，大多數循環(huán)套細胞淋巴瘤細胞和細胞系中存在PD-L1過表達，因此需要進一步研究。PD-L2在淋巴瘤的表達描述很少，但是PD-L1較多（表1）。

    【彌漫大B細胞淋巴瘤】

    彌漫大B細胞淋巴瘤是最常見的淋巴瘤類型，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%.盡管大多數患者經標準免疫化學療法治愈，但是仍有30%的患者死于這一疾病。PD-1和PD-L1表達并不是這種癌癥的普遍特征，盡管如前所述，但是一些報道顯示，特定亞型患者的PD-L1過表達非常明顯。

    在對一項納入288名患者的大型3期研究的回顧性分析中，患者的可溶PD-L1（在彌漫大B細胞淋巴瘤的漿細胞中可檢測）濃度相比健康者顯著升高。30%的患者可溶PD-L1濃度高——定義為止少1.52ng/mL,而且與低濃度PD-L1患者相比，PD-L1濃度高于3年總生存期較差無關。同樣的，治療后可溶PD-L1濃度與完全緩解對應。

    但是，漿細胞濃度和腫瘤浸潤淋巴細胞或腫瘤細胞的PD-L1表達無關，表明可溶PD-L1反映了宿主免疫反應的范圍，而不是惡性細胞的特定活性。因此，可溶PD-L1可能作為潛在生物標記用于早期復發(fā)檢測，臨床醫(yī)生或可用其選擇對PD-L1抑制劑反應的患者。

    【濾泡淋巴瘤】

    濾泡淋巴瘤是最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤。盡管濾泡淋巴瘤患者的中位生存期為10或10年以上，但是一部分患者仍因這一疾病而早期死亡。惡性濾泡淋巴瘤細胞通常不表達PD-1或PD-L1,盡管很多腫瘤微環(huán)境中可檢測到PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞。PD-1免疫組織化學染色在濾泡淋巴瘤中評估疾病預后的價值尚不清楚。

    腫瘤微環(huán)境發(fā)揮重要作用，尤其是在濾泡淋巴瘤生物學中。CD4陽性腫瘤浸潤淋巴細胞，CD8陽性腫瘤浸潤淋巴細胞和循環(huán)T細胞染色，顯示PD-1陽性，常見于濾泡淋巴瘤。腫瘤浸潤淋巴細胞的基因表達信號可預測生存期。研究者分析了132名濾泡淋巴瘤患者，其中100名為新診斷患者，32名為首次復發(fā)，通過免疫染色檢測PD-1和**P3表達。100名新診斷患者中，22名接受利妥昔單抗初始療法。與3級濾泡淋巴瘤相比，1/2級濾泡淋巴瘤中有大量PD-1陽性細胞。PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞數高可***預測生存良好，濾泡淋巴瘤轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤降低。

    這些結果與另一項研究結果重復，這項研究納入49名濾泡淋巴瘤患者和11名轉化的彌漫大B細胞淋巴瘤，主要是在使用利妥昔單抗之前診斷的。1/2級濾泡淋巴瘤中的PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞高于3級濾泡淋巴瘤，同樣也高于原發(fā)彌漫大B細胞淋巴瘤或彌漫大B細胞淋巴瘤。對于濾泡淋巴瘤和住哪花濾泡淋巴瘤患者，PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞>2.8%的患者生存期長于<2.8%的患者（p=0.0032）。

    另一項研究評估了腫瘤微環(huán)境對70名濾泡淋巴瘤患者預后的影響，其中30%曾接受利妥昔單抗治療。研究中制作了預處理腫瘤樣本的組織芯片，使用免疫組織化學鑒定細胞亞組。隨后這些亞組分為濾泡和濾泡間組。通過使用多變量模型（包括濾泡淋巴瘤國際預后指標），總評分和濾泡PD-1表達可預測良好預后。

    對于濾泡淋巴瘤患者，大部分患者接受利妥昔單抗，但是預后不同。對于這些患者，PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞增加與總生存期較差***相關。這一關聯可能解釋另一項研究的結果，其顯示腫瘤浸潤淋巴細胞的細胞因子誘導信號與相應的外周血T細胞相比降低，表明腫瘤微環(huán)境的T細胞已除盡且無效。在這項研究中，82%的CD4陽性腫瘤浸潤淋巴細胞表達PD-1.而CD4陽性外周血T細胞為33%.但是在另一項研究中，評估利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿和氫化**的療效，生存期和PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞數無關。

    根據這些報道，利妥昔單抗廣泛使用之后，濾泡淋巴瘤微環(huán)境中PD-1表達作為預測因素的價值仍不清楚。PD-1陽性組成的定義不同、不同試驗、不同疾病階段的患者和治療的不同形式對評估濾泡淋巴瘤患者PD-1表達增加了困難。大多數PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞在濾泡輔助T細胞中較常見。但是，PD-1表達并不只存在于CD4陽性T細胞。還存在于生發(fā)中心的是**3P陽性T濾泡調節(jié)細胞，其表型與濾泡輔助T細胞表型相似，但是可抑制濾泡輔助T細胞和巨噬細胞的活性。

    一些研究使用基因表達譜和免疫組織化學，評估CD4+腫瘤浸潤淋巴細胞在這一疾病中的作用。他們推斷，疾病預后不僅受到細胞數量的影響，而且受位置，活化程度和CD4陽性T細胞亞型的影響。重要的是，在濾泡淋巴瘤中，PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞中的白介素4誘導信號降低，而PD-1陰性細胞保持細胞因子誘導信號。這表明PD-1抑制劑可能修復濾泡淋巴瘤患者中腫瘤浸潤淋巴細胞的效應功能。

    【T細胞非霍奇金淋巴瘤】

    T細胞淋巴瘤的惡性細胞通常不表達PD-1.唯一例外的是血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤，它強陽性，符合它來源于PD-1陽性細胞，還有一種是成人T細胞白血病/淋巴瘤。

    退行性大細胞淋巴瘤和節(jié)外NK/T細胞淋巴瘤是僅有的持續(xù)表達PD-L1的T細胞淋巴瘤。大多數T細胞淋巴瘤包括外周T細胞淋巴瘤，顯示PD-L1陽性可變。大多數T細胞淋巴瘤亞型的腫瘤浸潤淋巴細胞通常是PD-1陰性。但是，有時會有PD-L1表達。

    【霍奇金淋巴瘤】

    典型的霍奇金淋巴瘤包含不到1%的癌細胞——被失活T細胞包圍。85%以上的典型霍奇金淋巴瘤中，由于9p24基因突變，腫瘤細胞過表達PD-L1和PD-L2可見于原發(fā)縱膈B細胞淋巴瘤。這一突變引發(fā)PD-L1和PD-L2基因**增加。另外，在E-B病毒陽性典型霍奇金淋巴瘤中，來自E-B病毒編碼基因的異常信號可使PD-L1上調。霍奇金/ ReedSternberg細胞過表達B7-1可綁定PD-L1和PD-L2.

    霍奇金淋巴瘤的惡性細胞通常不表達PD-1,但是PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞被報道。PD-1陽性細胞的特征玫瑰形式可見于主要結節(jié)狀淋巴細胞，則霍奇金淋巴瘤是可以確診的。在典型霍奇金淋巴瘤中，循環(huán)PD-A陽性T細胞的數量與疾病活性相關。RNA指紋識別一直成功用于鑒定典型霍奇金淋巴瘤中，CD4陽性腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1信號抑制作用。

    霍奇金淋巴瘤中PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞增加的意義仍不太清楚。在一項研究中，結果與疾病預后較差相關。但是在另一項研究中，PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞數量太少不足以作出解釋。

    編譯自：Programmed cell death-1 inhibition in lymphoma. Lancet Oncol. 2015.5