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    最近，一項(xiàng)由Zivin等所開展的研究探討了西酞普蘭在高劑量（40mg/d以上）、中等劑量（21-40mg/d）及低劑量（20mg/d及以下）時(shí)患者心律不齊的發(fā)病率及死亡率。研究者得到結(jié)論：與低劑量相比，高劑量應(yīng)用西酞普蘭與心律不齊的發(fā)生率及患者的總體死亡率無(wú)關(guān)。事實(shí)上，高劑量甚至可以降低不良預(yù)后的發(fā)生：就未經(jīng)校正的死亡率來(lái)看，服用高劑量西酞普蘭的患者是服用低劑量患者的一半?；谶@項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，研究者質(zhì)疑了FDA針對(duì)西酞普蘭的警告，即該藥劑量應(yīng)避免超過(guò)40mg/d.然而，研究者所采用的研究方法并不能檢測(cè)出潛在致死性心律失常的區(qū)別，并且基于下述理由，我們認(rèn)為，西酞普蘭的劑量不宜超過(guò)60mg/d.

    一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑及活性對(duì)照、雙盲、劑量遞增的交叉研究（“徹頭徹尾的QT研究”）清晰地闡述了西酞普蘭與QT間期延長(zhǎng)之間的劑量依賴關(guān)系。60mg/d的劑量可使QT間期延長(zhǎng)18.5ms,40mg/d和20mg/d時(shí)，這一數(shù)字分別為12.6ms和8.5ms,而研究中所使用的活性對(duì)照莫西沙星已被證明可延長(zhǎng)QT間期（13.4ms）。盡管針對(duì)QT間期延長(zhǎng)的臨界點(diǎn)仍是仁者見仁智者見智，但一旦延長(zhǎng)超過(guò)15ms,尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)即可上升。在現(xiàn)實(shí)狀況下，藥物相互作用可能放大這一效應(yīng)，這一現(xiàn)象已在西酞普蘭和匹莫齊特之間被觀察到。最重要的是，即使60mg/d的劑量對(duì)于死亡率的影響很小，3期臨床試驗(yàn)證明，60mg/d在療效方面并不優(yōu)于40mg/d.因此，F(xiàn)DA于2011年和2012年針對(duì)該藥提出警告，不建議使用40mg/d以上劑量。

    應(yīng)用大型數(shù)據(jù)庫(kù)的觀察性研究不能很好地鑒別藥物所致的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常。8項(xiàng)關(guān)于西**利和特非那定的觀察性研究均沒(méi)有評(píng)價(jià)心臟安全性，而事實(shí)上，這兩種藥均因可能造成尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常而在美國(guó)退市。即使在服用那些明確可以造成這種臨床狀況的藥物時(shí)，這種心律失常也相當(dāng)少見，其發(fā)生率介于1/12,000-120,000.另外，由尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常發(fā)展而來(lái)的致死性室性心律失?；蚴翌澔颊吆苌贂?huì)被判定為罹患這一心律失常本身，該病多在那些存活時(shí)間夠長(zhǎng)且不存在明顯代償不全的患者中被檢測(cè)出來(lái)。對(duì)于發(fā)生率如此低的事件，這種存在很多偏倚的研究方式卻恰恰是研究這類少見現(xiàn)象的方法，正如西**利和特非那定的個(gè)案中那樣。在瑞典的一項(xiàng)涉及88例尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的報(bào)告中，西酞普蘭被證明是造成這一現(xiàn)象第三常見的藥物，該藥為其中五例個(gè)案唯一的“嫌疑”,還有四例個(gè)案或許與該藥有關(guān)。

    鑒于尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常在一般的案例中很難被檢測(cè)到，更少的諸如任何室性心律失?；蛩劳雎实鹊忍禺愋越Y(jié)局（正如Zivin等所使用的）中有許多與QT間期延長(zhǎng)無(wú)關(guān)，這一狀況將會(huì)稀釋QT間期延長(zhǎng)所致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失?；蛐脑葱遭?，使研究結(jié)果傾向于空白。如果由于服用高劑量西酞普蘭所致的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常發(fā)病率升高1/12000,這一數(shù)字僅與Zivin等所記錄的2519名猝死患者（其中832名為心源性）中的10人有關(guān)，這一區(qū)別小到難以檢測(cè)。

    西酞普蘭于1998年被批準(zhǔn)。對(duì)于老年人，該藥的推薦劑量為20mg/d,原因在于與年輕人相比，老年人的血藥濃度更高，半衰期也更長(zhǎng)。這種針對(duì)藥物劑量的關(guān)注可能導(dǎo)致醫(yī)生針對(duì)老年人及病弱群體開具更低的劑量（渠道偏倚）。事實(shí)上，Zivin 等發(fā)現(xiàn)，“老年人與共病患者服用較低劑量的西酞普蘭和舍曲林。”盡管研究者試圖控制共病因素對(duì)研究所造成的影響，他們所使用的共病預(yù)測(cè)因素過(guò)于籠統(tǒng)，不足以解釋高劑量組與低劑量組在預(yù)后方面的巨大差異。盡管開具處方的慣例或許在一定程度上降低了造成室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，但選擇性開具藥物的方式同樣暗示研究中的亞組不具有可比性。與低劑量相比，高劑量舍曲林同樣可以減少不良預(yù)后的發(fā)生，這一發(fā)現(xiàn)也可以說(shuō)明這一點(diǎn)。

    臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、病例報(bào)告及動(dòng)物研究均明確提供了西酞普蘭造成劑量依賴QT間期延長(zhǎng)的證據(jù)。60mg/d西酞普蘭所造成的近20ms（18.5ms）的延長(zhǎng)須引起關(guān)注，尤其是在這一劑量并不比40mg/d有效的基礎(chǔ)上。Zivin等的研究并不能減輕針對(duì)FDA相關(guān)警告的關(guān)注。