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    美國佛羅里達州的Marco島（Marco Island, Florida）是基因組測序者們的圣地，十幾年來，這里每年都會舉行一次基因組測序盛會，全世界的基因組測序儀制造商們都會在會上拿出他們最先進的技術和產品，其中有很多都是***性的創(chuàng)新技術。最近最吸引人的就是英國牛津納米孔技術公司（Oxford Nanopore Technologies）在兩年前發(fā)布的技術，他們能夠進行實時測序，而且擁有非常長的讀長，這項技術只需要讓待測DNA分子通過一個納米級的孔道就行了（Science, 4 May 2012, p. 534），在此之前很多人都認為這是不可能完成的任務。牛津納米孔技術公司表示他們會盡快推出原型機，讓廣大科研工作者都享受到技術進步帶來的便利。

    經過了兩年多的沉寂，他們最終給出了答卷。雖然該公司并沒有派人參加這次的大會，但是據一位與該公司有合作的科研人員介紹，他們已經用這種新技術對一種細菌進行了基因組測序，而他本人也使用測序結果組裝出了細菌的完整基因組序列。并且牛津納米孔技術公司也在積極兌現承諾，通知科研人員們對他們的新設備進行測試。不過并不是所有人都認可該公司的這第二步棋，因為他們得到的測序數據的質量并不高，單單靠這些數據是不可能獲得完整基因組序列的。

    與此同時，傳統(tǒng)的測序儀也在飛速地發(fā)展，希望進一步降低測序服務的成本。比如全世界最大的測序儀制造商Illumina公司就在今年1月登上了頭條，因為他們宣稱將推出一臺新產品，能夠將個人基因組測序的成本降低到1000美元這個具有重要意義的分界線，因為很多人都認為如果個人基因組測序的費用能夠降低到這個水平，將使測序成為一項臨床常規(guī)檢測手段（Science, 17 March 2006, p. 1544）。

    Illumina公司推出的這臺新設備與其它新一代測序儀（next-gen sequencers）一樣，采用的也都是合成測序策略，即在新DNA鏈合成的時候檢測出被添加上的堿基。這些堿基必須加上化學標簽（修飾物），以方便辨認。采用這種技術測得的片段讀長都很短，需要進行后續(xù)拼接。而牛津納米孔技術公司采用的測序策略則完全不同，他們使用的是實時測序方法，讓一根DNA長鏈穿過納米級別的孔徑來完成測序。當DNA鏈上的堿基通過納米孔時，它們會阻斷納米孔中的離子流，而每一種堿基引起的變化都不相同，因此就可以判斷出堿基的序列。從理論上來說，這種技術的測序讀長可以達到數千bp，不會產生延遲，也不需要進行事后的序列拼接。這項技術提出距今已經過去了接近20年，最終于2012年成為了現實。當時牛津納米孔技術公司提交了一份病毒基因組序列，據稱就是使用納米孔技術測得的。

    但為什么后來就沒動靜了呢？

    據牛津納米孔技術公司介紹，這兩年來他們一直在尋找一種新型的基質膜來為納米孔提供支撐，因為最開始使用的基質膜不適宜進行大規(guī)模制造。他們也調整了產品開發(fā)策略，放棄了最開始計劃的大型測序儀開發(fā)計劃，轉而投向開發(fā)小型手持式、一次性測序設備，因為他們感覺這塊市場需求更大。

    美國馬薩諸塞州博大研究所（Broad Institute in Cambridge, Massachusetts）的David Jaffe在今年也透露一些新進展。他們課題組對大腸桿菌（Escherichia coli）這種常見的細菌和Scardovia wiggsiae（這是一種與牙齒腐爛相關的細菌）細菌進行了基因組測序，由他們提供DNA樣品，牛津納米孔技術公司完成了測序工作。這兩種細菌的基因組長度分別為460萬bp和155萬bp。該工作表明牛津納米孔技術公司的測序技術已經從兩年前的病毒基因組水平提升到了細菌基因組水平。

    但是Jaffe的**也證實牛津納米孔技術公司還有很長的一段路需要走。該公司提供的數據證明納米孔測序技術的確擁有相當大的讀長優(yōu)勢，幾乎可以對一段DNA樣品進行完整測序，一次最多能夠得到10kb的序列。不過雖然有如此完美的數據，但是系統(tǒng)誤差卻讓Jaffe等人無法將這些大片段拼接成完整的基因組序列，而這也是納米孔測序技術的終極目標。不過Jaffe等人發(fā)現，可以使用這些納米孔測序數據對常見的Illumina測序儀獲得的基因組序列進行優(yōu)化。美國馬里蘭州美國**人類基因組研究院（National Human Genome Research Institute in Bethesda, Maryland）的Jeffery Schloss表示，雖然這種技術還處于初級階段，但是在某些方面已經表現出了很強的應用優(yōu)勢。不過其他人卻沒有這么樂觀，比如加拿大蒙特利爾麥基爾大學（McGill University in Montreal, Canada）的基因組學家Ken Dewar就指出，如果納米孔技術只能夠對現有技術起到修補作用，那么開發(fā)一臺手持式的納米孔測序儀有什么意義呢？

    牛津納米孔技術公司目前正在邀請科研人員們自己來驗證納米孔測序技術的實力。就在Jaffe透露消息的當天，該公司就向全世界發(fā)出了電子郵件，邀請數百位申請者來體驗他們的便攜式測序儀MinION，只需要繳納1000美元押金即可。首先這些試用者需要先用牛津納米孔技術公司提供的DNA樣品進行預試驗，熟悉儀器操作等流程，然后就可以對任意的DNA進行測序。

    美國加州大學圣克魯茲分校（University of California, Santa Cruz）的David Deamer是納米孔測序技術的先驅，他可早就等不及了，他指出，大家可以有很多樣品拿來試用。我們可要好好地‘虐’一下這臺儀器。比如有人會用來對食品進行快速檢測，看看是否存在有害微生物污染，也有人會想看看MinION能否測出古老的DNA。Deamer還想看看這臺儀器是不是能夠一次讀出16kb的序列。

    就在牛津納米孔技術公司大肆推介這種低成本的手持式測序儀的同時，Illumina公司也沒有坐以待斃，他們決定反其道而行，推出了一款專門供超大型測序中心使用的最高級的測序儀。就在上個月，Illumina公司推出了價值數百萬美元的HiSeq X，這臺測序儀在一年的時間內能夠測得1800個人的基因組序列，據該公司介紹，這將使個人基因組測序成本下探到1000美元以下，而且耗費的人工、儀器折舊和試劑成本都將大幅度降低。據Illumina公司的市場部高級經理Joel Fellis介紹：“我們看到大規(guī)模測序的需求在逐年上升。比如英國就計劃到2017年時為全英國10萬人進行個人基因組測序。”

    不過事情可沒有這么簡單。任何有計劃購買HiSeq X的客戶必須一次**10臺以上的設備，而且必須承諾只能將這些設備用于個人基因組測序。美國加州大學圣克魯茲分校的生物工程師Zak Wescoe表示，這已經超出了絕大部分科研人員能夠承受的費用。而且這些設備只有滿負荷運轉時才能夠將個人基因組測序的成本壓低到1000美元的水平。美國華盛頓大學基因組研究院（The Genome Institute at Washington University in St. Louis）的副主席Elaine Mardis也認為，可沒有太多地方每年都能夠提供1.8萬人的個人基因組測序需求，也沒有這么大的數據分析能力，所以Mardis這樣評價道：“我不知道有誰會買這些測序儀。”

    Deanna Church是美國加利福尼亞洲門羅公園Personalis公司（Personalis in Menlo Park, California）的基因組學家，他對技術進步帶來的成本降低非常歡迎。他說道：“在這塊市場中將出現好幾個競爭者，總有一些技術會最終勝出。”