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    近幾十年來，隨著環(huán)境污染、不良生活習(xí)慣和性病蔓延等因素的影響，人類的生育能力日趨下降。在世界范圍內(nèi)，過去50年里人類男性精子數(shù)和精子量分別下降了50%。據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，夫婦婚后同居1年以上，未采用任何避孕措施，仍然未受孕的稱為不育，其中由于男方原因造成女方不孕者，稱為男性不育，約占整個不育因素的50%。無精子癥是指射出的精液經(jīng)離心沉淀后經(jīng)顯微鏡觀察，連續(xù)3次均未發(fā)現(xiàn)精子。占男性不育癥的15%～20%。無精子癥的治療效果不佳，是目前男性不育的治療難點。無精子癥根據(jù)不同病因可分為：下丘腦病變、垂體病變、睪丸損傷、基因異常、睪丸后輸精管道梗阻等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，男性不育癥的治療取得了很大進(jìn)步尤其是卵母細(xì)胞單精子顯微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）技術(shù)的出現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，極大地改善了男性不育癥的治療狀況，現(xiàn)就無精子癥的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展綜述如下。

    一、無精子癥的手術(shù)治療

    1. 輸精管附睪吻合術(shù)治療梗阻性無精子癥：約40%無精子癥的男性不育是由輸精管管道梗阻導(dǎo)致。附睪梗阻是梗阻性無精子癥最常見的梗阻原因，約占30%～67%。附睪梗阻應(yīng)注意與先天性雙側(cè)輸精管缺如（congenital bilateral absence of the deferens，CBAVD）鑒別。CBAVD是先天性的精道缺如，可造成無精癥，是導(dǎo)致不育的重要原因之一。感染是導(dǎo)致后天性輸精管梗阻最常見的原因，生殖道的嚴(yán)重感染可導(dǎo)致梗阻性無精子癥。劉興章等報道1756例無精子癥患者中附睪炎、附睪結(jié)核占6.5%；其次是創(chuàng)傷，如外傷和手術(shù)時誤扎輸精管等；再次是腫瘤，腫瘤壓迫或侵犯輸精管和射精管可引起阻塞。

    輸精管附睪吻合術(shù)治療梗阻性無精子癥近年取得較大進(jìn)展。由于輸精管管徑與附睪管管徑相差較大，手術(shù)難度較輸精管吻合術(shù)大。2000年Marmar兩針將一段擴張有精子的附睪管側(cè)方切開橫向套入輸精管遠(yuǎn)端斷端行吻合，有效地簡化了手術(shù)，提高了術(shù)后復(fù)通率。2003年Chan等提出兩針縱向套入吻合法，即在擴張的附睪管上縱向縫合兩針，然后在兩針之間縱向切開附睪管，如此可獲得較大的附睪管開口，通過動物實驗證實這種術(shù)式的術(shù)后復(fù)通率較之前的手術(shù)方式高且吻合口漏精率明顯降低。

    Kumar等報道，雙側(cè)重建吻合可提高總體復(fù)通率。國內(nèi)也有學(xué)者報道雙側(cè)吻合的復(fù)通率達(dá)到80.5%，而單側(cè)吻合的復(fù)通率為41.7%,82.4%的報道中自然懷孕的患者為雙側(cè)吻合。附睪頭部、體部和尾部吻合的復(fù)通率分別為38.5%、78.5%和100%。這與附睪體、尾管徑明顯大于頭部有關(guān)，且附睪尾部精子較頭部成熟，所以附睪體、尾的吻合較頭部吻合的患者自然懷孕率高。附睪水平梗阻者附睪的精漿中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）明顯增高，可引起精子膜上的多鏈飽和脂肪酸過氧化，損害精子功能，并最終影響手術(shù)的療效，因此建議患者術(shù)前2周及術(shù)后3～6個月應(yīng)用抗氧化物質(zhì)（維生素C、維生素E及谷氨酸等）?？赡芘c附睪長期梗阻影響正常生精周期有關(guān)，部分患者術(shù)后6個月復(fù)查才出現(xiàn)精子，因此術(shù)后3、6、9、12個月復(fù)查精液常規(guī)。

    2. 睪丸下降固定術(shù)：隱睪是較常見的先天性男性泌尿系統(tǒng)發(fā)育畸形的一種疾病。研究表明，生殖細(xì)胞在出生后6～12個月發(fā)生退化，睪丸最早在出生后約6個月即表現(xiàn)出受損跡象，因此在隱睪患兒出生6個月后施行睪丸固定術(shù)是合理的。Park等從組織學(xué)方面進(jìn)行了研究，認(rèn)為合適的手術(shù)年齡應(yīng)是1歲以內(nèi)，最遲不超過2歲。但1歲左右手術(shù)難度較大，易損傷細(xì)小的血管和輸精管，且麻醉出現(xiàn)意外較多，故目前隱睪的最佳手術(shù)年齡目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但為了患者生育問題，手術(shù)一定不能拖到學(xué)齡后。對于初步判斷隱睪有下降可能并準(zhǔn)備行手術(shù)治療前，可采用內(nèi)分泌治療，可注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）和鼻內(nèi)滴入黃體生成素釋放激素（LHRH）。若兩周內(nèi)未見睪丸下降需考慮手術(shù)治療。高位隱睪特別是腹腔型隱睪仍是手術(shù)治療的難點。

    以前采用二期修復(fù)，即第一期將睪丸暫時置于腹股溝外環(huán)附近，待半年后再做第二期修復(fù)手術(shù)，但由于組織黏連及解剖結(jié)構(gòu)改變，二期手術(shù)困難，已較少應(yīng)用。長襻輸精管睪丸固定術(shù)是此類患兒的另一種解決辦法，手術(shù)時盡可能在高處切斷精索血管，睪丸血供依靠輸精管血管、腹壁下血管側(cè)支和睪丸引帶血管提供，但有30%術(shù)后發(fā)生睪丸萎縮。近年來應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療高位隱睪，手術(shù)效果良好，術(shù)中能明確睪丸位置，適時制訂合適的手術(shù)方案，直視下充分松解精索，保護(hù)睪丸的側(cè)支循環(huán)，避免了大切口，體現(xiàn)了腹腔鏡技術(shù)的優(yōu)勢。睪丸引帶的胚胎發(fā)育過程及其末端的最終附著點均提示，多數(shù)情況下睪丸引帶不會阻礙睪丸的下降，且其富含血管，對需切斷精索血管及精索血管血供不良的隱睪保留睪丸引帶，可最大限度地保留睪丸血供，降低睪丸萎縮率，提高手術(shù)成功率。

    Dessanti等設(shè)計出改良分期睪丸固定術(shù)，一期腹膜后游離精索，聚四氟乙烯包裹精索，睪丸固定于陰囊底部，陰囊受牽拉內(nèi)陷并牽引睪丸逐漸向下移行，9～12個月后再行二期手術(shù)，除去包裹精索的聚四氟乙烯，隨訪8年，45個睪丸均位于陰囊內(nèi)，且有不同程度的增長。此方法克服了一期手術(shù)導(dǎo)致睪丸缺血及二期手術(shù)黏連重、操作難度大的缺點。但由于材料昂貴，在我國尚未廣泛開展。

    3. 精索靜脈高位結(jié)扎術(shù)：精索靜脈曲張在男性人群中發(fā)病率為15%～20%，是引起男性不育的主要原因，約占25%～40%。導(dǎo)致不育的原因與睪丸局部溫度升高、睪丸微循環(huán)障礙、血管活性物質(zhì)的毒性作用、氧化應(yīng)激、一氧化氮（NO）機制、缺氧、免疫因素等有關(guān)，確切病理機制未明，手術(shù)僅解決了精索靜脈反流的問題。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后精子活動度、密度、精子的直線運動速度有顯著提高。

    有報道重度精索靜脈曲張的無精子癥患者，手術(shù)后1年內(nèi)恢復(fù)了生精功能，使妻子懷孕。目前手術(shù)方式、時間及術(shù)后精液質(zhì)量改善、配偶受孕率等仍存在爭議，有學(xué)者建議對存在有精液異常的精索靜脈曲張患者行手術(shù)治療，手術(shù)方式大體包括：（1）經(jīng)腹股溝、腹膜后的結(jié)扎手術(shù)；（2）精索內(nèi)靜脈栓塞術(shù)；（3）腹腔鏡和顯微鏡下手術(shù)等。世界衛(wèi)生組織建議的手術(shù)方法是：經(jīng)腹膜后精索內(nèi)靜脈高位結(jié)扎術(shù)，已在世界各國被廣泛采用。

    二、無精子癥的藥物治療

    卵泡刺激素（FSH）是垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，作用于睪丸曲細(xì)精管可促進(jìn)精子形成；促黃體生成素（LH）由腺垂體嗜堿粒細(xì)胞分泌，刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌男性激素。下丘腦病變、垂體功能不全、血紅蛋白沉著癥、高催乳素血癥等都會導(dǎo)致FSH、LH的低下，引起無精子癥。

    Kallmann綜合征1944年由Kallmann提出，在臨床上表現(xiàn)為促性腺激素缺乏、性腺功能低下和嗅覺缺失三大特點。Kallmann綜合征有常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳3種遺傳方式，X連鎖方式已被確認(rèn)，KAL-1基因已經(jīng)定位在XP22.3上，該基因編碼為一種黏附蛋白，胚胎早期XP22.3區(qū)域KAL基因突變，不能合成KAL黏附蛋白，影響促性腺釋放激素（GnRH）神經(jīng)細(xì)胞的遷移及嗅球、嗅束的形成而引起性腺功能低下和嗅覺障礙；常染色體顯性遺傳方式的相關(guān)基因KAL-2基因定位在8號染色體上；而常染色體隱性遺傳方式的基因尚未被確定。

    治療上關(guān)鍵是進(jìn)行激素的替代治療，早期診斷早期治療，采用便攜式微量輸液泵，模擬下丘腦脈沖釋放GnRH，劑量為5～20 μg/脈沖，每120 min 1次，直接針對病因，且最能符合機體的生理需要，是理想的治療方法。但由于價格昂貴及患者不易接受等因素，其臨床應(yīng)用受限。目前補充促性腺激素治療方案在臨床上應(yīng)用較為普遍，一般使用HCG 1000～2500 IU每周兩次，HMG 5～150 IU每周3次，療程要足夠，一般應(yīng)在2年以上。用藥5～12個月，即能使睪丸體積增加約一倍，絕大多數(shù)患者治療后都能獲得生育能力。

    三、卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）輔助生殖治療

    卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）技術(shù)是將單個精子通過顯微注射方法注入到卵子細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，從而使精子和卵子被動結(jié)合受精，形成受精卵并胚胎移植。有報道阻塞性無精子癥患者，即使接受了輸精管道重建手術(shù)，仍有70%無法自然受孕。以下情況：（1）基因異常包括Klinefelter綜合征、A**微缺失等；（2）垂體、下丘腦病變引起的經(jīng)激素治療無效；（3）隱睪、精索靜脈曲張等，經(jīng)手術(shù)治療后仍不能受孕，若患者有生育愿望，卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）是目前最后的治療方法。無精子癥的Klinefelter綜合征患者在有卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）治療前通常采用領(lǐng)養(yǎng)或供精進(jìn)行人工受精獲得子女，中山大學(xué)2003年報道了1例經(jīng)卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）成功妊娠的Klinefeher綜合征患者。

    采用附睪、睪丸精子的獲取進(jìn)行卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）治療：精子獲取的技術(shù)不斷發(fā)展，近年來經(jīng)皮附睪抽吸術(shù)（percutaneous epididymal sperm aspiration，PESA）及睪丸穿刺抽吸術(shù)（testicular sperm aspiration，TESA）克服了開放性的睪丸活檢，特別是重復(fù)開放活檢所帶來的睪丸感染、出血甚至永久性缺血的并發(fā)癥。PESA取精易操作，時間短，創(chuàng)傷小，對患者影響小，并發(fā)癥少，可重復(fù)取精，如數(shù)次穿刺抽吸不到精子可改用TESA抽吸睪丸曲細(xì)精管，從中分離精子。PESA、TESA現(xiàn)已成為卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）常規(guī)取精術(shù)。PESA、TESE后行卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）胚胎移植成功率可達(dá)到50%以上。

    卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）治療的遺傳風(fēng)險：卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）逃避了經(jīng)頂體反應(yīng)、精卵結(jié)合等自然選擇的受精過程，有可能將外源性基因、衰老精子或未成熟精子注入卵細(xì)胞內(nèi)，所以對于卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）前已查明有遺傳缺陷的患者，需在卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）手術(shù)前進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，考慮行胚胎移植前遺傳學(xué)診斷（PGD）。卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）的主要風(fēng)險包括：

    （1）A**微缺失、Y染色體A**微缺失。主要發(fā)生于Y染色體長臂的Yq11區(qū)域，根據(jù)缺失未知不同包括A**a～d，其中A**c區(qū)域缺失最常見?？蓪?dǎo)致男性無精子癥。Oates等對713例嚴(yán)重男性不育癥進(jìn)行分析，其中42例患者A**微缺失，通過卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）所生18例嬰兒中10例男嬰，8例女嬰；10例男嬰也遺傳了其父代Y染色體A**微缺失，其缺失大小、程度與父代相比沒有改變。

    （2）囊性纖維化、先天性輸精管缺如。本病被證實與纖維囊性病有關(guān)。邱毅等對78例CBAVD不育患者進(jìn)行遺傳咨詢，結(jié)果同胞兄弟姐妹中患有不育的為12例，不育的發(fā)病率為15.4%，發(fā)病率較高，其中一家兄弟3人都為CBAVD不育患者；另有一家兄弟2人都為CBAVD不育患者。Liu等在對1對因CBAVD不育的夫婦行卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）時發(fā)現(xiàn)夫妻均為F508的攜帶者，故對其5個胚胎分裂球進(jìn)行CF突變基因篩查，發(fā)現(xiàn)其中2個為F508的純合子，另3個為F508的攜帶者，故CF突變基因很可能傳給下一代，使后代患病。

    （3）大Y、雄激素受體基因缺陷及其他常染色體、性染色體異常。有報道卵母細(xì)胞單精子顯微注射（ICSI）的過程可造成機械性的卵活化（孤雌生殖）；生化污染物的注射（培養(yǎng)基及PVP等液體）；卵胞漿的物理及生化紊亂及損害卵子中紡錘體的連接的微絲系統(tǒng)，從而影響染色體分離，導(dǎo)致單體或三體型胚胎形成。

    四、無精子癥的其他治療方法

    男性生殖干細(xì)胞工程、基因治療、克隆技術(shù)，雖然目前仍處于動物實驗階段，并在倫理、法律、臨床應(yīng)用上還面臨各種各樣的挑戰(zhàn)，但還是為男性無精子癥導(dǎo)致男性不育的治療提供了更多希望。