原發(fā)免疫性血小板減少癥的藥物治療
2021-10-07 04:35
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來(lái)源：醫(yī)學(xué)用藥參考
作者：醫(yī)****考
責(zé)任編輯：醫(yī)學(xué)用藥參考
[導(dǎo)讀] 一文讀懂原發(fā)免疫性血小板減少癥的藥物治療
原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是血液科最常見的出血性疾病，由機(jī)體免疫紊亂介導(dǎo)的血小板破壞增加和生成減少所致。該病臨床表現(xiàn)變化較大，無(wú)癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴(yán)重內(nèi)臟出血、致命性顱內(nèi)出血均可發(fā)生。隨著對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制及臨床研究的不斷深入，臨床上對(duì)該病的治療也在不斷的發(fā)展、完善。體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞以及巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常導(dǎo)致血小板生成不足是其主要發(fā)病機(jī)制。B細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生以IgG為主的抗血小板抗體，與血小板表面的膜抗原(GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ等)結(jié)合，促使帶有抗原抗體復(fù)合物的血小板被脾臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)內(nèi)的巨噬細(xì)胞所破壞和清除，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)的下降。有研究發(fā)現(xiàn)Hp感染誘導(dǎo)的免疫異常與ITP的發(fā)生有關(guān)。Hp感染后誘導(dǎo)宿主針對(duì)Hp毒力因子CagA產(chǎn)生抗體。CagA與血小板表面抗原存在分子模擬，CagA抗體可與血小板表面糖蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)，加速宿主網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)血小板的清除。Hp還可增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的吞噬和破壞。臨床上并非所有診斷為ITP的患者都需要立即治療，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L、無(wú)出血表現(xiàn)且不從事增加出血危險(xiǎn)工作(或活動(dòng))的ITP患者發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可予觀察和隨訪，定期監(jiān)測(cè)血小板指標(biāo)變化。1.患者血小板計(jì)數(shù)＜30×109/Ｌ，或雖然≥30×109/Ｌ但存在增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素(如高齡和長(zhǎng)ITP病史；血小板功能缺陷；凝血障礙；高血壓；外傷或手術(shù)；感染；抗血小板、抗凝或非甾體類藥物治療)；2.若患者有活動(dòng)性出血癥狀(如頭面部瘀斑、血腫，鼻腔黏膜出血，牙齦出血等)，不論血小板減少程度，都應(yīng)開始治療。此外，若患者有嚴(yán)重乏力癥狀，如治療可改善，則可以對(duì)患者進(jìn)行治療。3.ITP患者發(fā)生危及生命的出血(如顱內(nèi)出血)或需要急癥手術(shù)時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行緊 急治療，迅速提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平。是新診斷ITP患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，有大劑量地塞米松(HD-DXM)和常規(guī)劑量潑尼松(PDN)兩種治療推薦。這兩種藥物已被研究證實(shí)能夠調(diào)節(jié)B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的活化，從而使免疫介導(dǎo)的血小板破壞減少，并可以作用于血管內(nèi)皮而緩解患者的出血癥狀。①HD-DXM(40mg/d×4d)，口服或靜脈給藥，無(wú)效患者可重復(fù)1個(gè)周期，慎用于高齡、糖尿病、高血壓、青光眼等患者。應(yīng)用HD-DXM的同時(shí)建議給予抗病毒藥物，預(yù)防皰疹、乙肝等病毒再激活。②PDN(１mg.kg-1.d-1)，最大劑量80mg/d，分次或頓服，起效后應(yīng)盡快減量，6～8周內(nèi)停用，減停后不能維持療效患者考慮二線治療。2周內(nèi)潑尼松治療無(wú)效患者應(yīng)盡快減停。不推薦對(duì)新診斷ITP患者給予長(zhǎng)療程潑尼松(＞6～8周)治療。如需維持治療，PDN的安全劑量不宜超過(guò)5mg/d，但其長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)往往超過(guò)其獲益，應(yīng)視患者個(gè)體情況具體判斷。多項(xiàng)臨床研究均顯示，HD-DXM 7d內(nèi)的早期反應(yīng)率顯著高于PDN，不良反應(yīng)發(fā)生率低于PDN，尤其適用于需快速提升血小板水平患者。因此，國(guó)內(nèi)指南均將HD-DXM作為初診成人ITP的一線治療藥物首選推薦。主要用于需要緊急治療患者、糖皮質(zhì)激素不耐受或有禁忌證的患者。推薦400mg.kg-1.d-1×5d或1g.kg-1.d-1×1～2d。有條件者可行血小板糖蛋白特異性自身抗體檢測(cè)，有助于IVIg的療效預(yù)判。免疫球蛋白A(IgA)缺乏和腎功能不全患者應(yīng)慎用。包括重組人血小板生成素(rhTPO)、艾曲泊帕等。此類藥物于1～2周起效，有效率可達(dá)60％以上，停藥后多不能維持療效，需進(jìn)行個(gè)體化維持治療。①重組人血小板生成素(rhTPO)：300U.kg-1.d-1×14d，皮下注射給藥，有效患者行個(gè)體化維持。治療14d仍未起效的患者應(yīng)停藥。②艾曲泊帕：25mg/d空腹頓服，治療2周無(wú)效者加量至50mg/d(最大劑量75mg/d)，進(jìn)行個(gè)體化藥物調(diào)整，維持血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L。最大劑量應(yīng)用2～4周無(wú)效者停藥。對(duì)于1種促血小板生成藥物無(wú)效或不耐受患者，更換其他促血小板生成藥物或采用序貫療法可能使患者獲益。能夠通過(guò)與B細(xì)胞異常的Fc受體特異性結(jié)合，快速清除循環(huán)中的B細(xì)胞來(lái)減少患者體內(nèi)的血小板抗體，從而發(fā)揮免疫抑制作用，起到緩解血小板破壞的效果。有效率50％左右，長(zhǎng)期反應(yīng)率為20％～25％。利妥昔單抗原則上禁用于活動(dòng)性乙型肝炎患者。常用給藥方案：①標(biāo)準(zhǔn)劑量方案：375mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次，通常在首次用藥后4～8周內(nèi)起效。②小劑量方案：100mg靜脈滴注，每周1次，共4次，或375mg/m2靜脈滴注1次，起效時(shí)間略長(zhǎng)。推薦rhTPO 300U·kg-1·d-1×14d；利妥昔單抗100mg靜脈滴注，每周1次，共4次。對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o效或復(fù)發(fā)患者總有效率為79.2％，中位起效時(shí)間為7d，6個(gè)月持續(xù)反應(yīng)率為67.2％。目前，有較充分臨床試驗(yàn)支持的三線治療方案包括：①全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合達(dá)那唑：ATRA 20mg/d(分2次口服)，達(dá)那唑400mg/d(分2次口服)，二者聯(lián)合應(yīng)用16周。糖皮質(zhì)激素?zé)o效或復(fù)發(fā)患者的1年持續(xù)有效率約為62％，中位起效時(shí)間為5周，患者耐受性良好。②地西他濱：3.5mg·m-2·d-1×3d靜脈滴注，間隔3周后再次給藥，共3～6個(gè)周期，治療3個(gè)周期無(wú)效患者應(yīng)停用?？傆行始s為50％，6個(gè)月持續(xù)反應(yīng)率約為40％，不良反應(yīng)輕微。ITP的藥物治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，鼓勵(lì)患者參與治療決策，兼顧患者意愿，盡量在治療藥物不良反應(yīng)最小化的基礎(chǔ)上提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平，減少出血事件，提高患者健康相關(guān)生活質(zhì)量。[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南(2020年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(8):617-623.[2]侯明,劉新光.立足中國(guó)實(shí)際的原發(fā)免疫性血小板減少癥診治——2020版成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南解讀[J].臨床血液學(xué)雜志,2021,34(1):1-4.[3]成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016年版)[C].//湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)2016年學(xué)術(shù)會(huì)議論文集.2016:283-286.[4]徐皓,鮑計(jì)章,周永明.原發(fā)免疫性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2019,48(11):184-187,176.[5]李昕雨,何楊,阮長(zhǎng)耿.原發(fā)免疫性血小板減少癥的治療進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2021,29(3):983-987.[6]黃子明,李蕊白,侯麗,等.利妥昔單抗治療難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2020,17(33):38-41.
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