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    中科院上海藥物研究所蔣華良課題組和王明偉課題組與美國(guó)、荷蘭、丹麥等國(guó)科學(xué)家合作，提出了G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）胞外段與跨膜區(qū)的動(dòng)態(tài)變化模式，發(fā)現(xiàn)了該受體存在“開放”和“關(guān)閉”兩種分子構(gòu)象，從而為其本身以及其他B型G蛋白偶聯(lián)受體的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)解析、功能研究和藥物發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)研究7月31日在線發(fā)表于《自然—通訊》。

    GPCR與多種疾病相關(guān)，約有40%的現(xiàn)代藥物以該類受體為靶點(diǎn)。胰高血糖素受體是B型G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員之一，在肥胖、糖耐量受損和Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。此前，王明偉和美國(guó)南加州大學(xué)雷蒙德·史蒂文森率領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，解析了胰高血糖素受體跨膜區(qū)三維結(jié)構(gòu)，被譽(yù)為是GPCR研究領(lǐng)域的標(biāo)志性成果。然而，胰高血糖素受體等B類GPCR的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)尚未被解析。

    為此，蔣華良和王明偉帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，對(duì)全長(zhǎng)胰高血糖素受體進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬研究和功能性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該受體存在開放態(tài)和關(guān)閉態(tài)兩種構(gòu)象：當(dāng)有配體結(jié)合時(shí)，其胞外區(qū)與跨膜區(qū)相對(duì)***，處于開放態(tài)；在無配體存在時(shí)，受體處于關(guān)閉態(tài)，說明胰高血糖素是以一種構(gòu)象選擇性方式與其受體結(jié)合的。王明偉表示：“這是在G蛋白偶聯(lián)受體上首次發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象，或?qū)I(yè)上所謂的‘分子識(shí)別機(jī)制’，對(duì)藥物設(shè)計(jì)與開發(fā)所具有的重要意義顯而易見。”此外，通過電子顯微鏡、氫氘交換和質(zhì)譜等技術(shù)也確認(rèn)了上述發(fā)現(xiàn)。