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    過(guò)去十年，多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療有了很大進(jìn)步，新藥daratumumab的出現(xiàn)為MM患者提供了新的選擇。該藥可能會(huì)為已接受過(guò)數(shù)種不同臨床治療方案失敗的MM患者帶來(lái)新的希望。

    -- ASCO 專家Merry-Jennifer Markham博士

    一項(xiàng)II期臨床研究結(jié)果顯示抗CD38抗體daratumumab單藥對(duì)既往已經(jīng)接受過(guò)多次化療的MM患者治療有效。該研究共納入106例患者，既往至少接受過(guò)3個(gè)療程化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，約三分之一的患者用daratumumab治療有效，疾病進(jìn)展平均延遲3.7個(gè)月。一年總生存率為65%.

    2015年1月，美國(guó)大約有26850例新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者。盡管MM的治療最近取得很大進(jìn)步，但該病仍不能被治愈，且最終所有患者都會(huì)出現(xiàn)耐藥。診斷后存活5年的患者不超過(guò)一半。

    該研究的主要作者SaadZafar Usmani博士說(shuō)：“daratumumab對(duì)復(fù)發(fā)難治的MM非常有效，這些患者大部分既往已經(jīng)接受過(guò)5種或5種以上療法，目前對(duì)已接受過(guò)數(shù)種不同臨床治療方案失敗的MM患者沒(méi)有很好的治療方法，希望該藥的出現(xiàn)可以彌補(bǔ)這個(gè)遺憾。”

    Daratumumab靶向作用于CD38抗原，該蛋白在骨髓瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，在其它一些免疫細(xì)胞表面表達(dá)較低。該臨床研究是迄今為止開(kāi)展的最大規(guī)模單抗隆抗體作為單藥治療耐藥多發(fā)性骨髓瘤患者有效的臨床研究。該研究共納入106例患者，既往平均接受過(guò)5種先前療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和化療，但都出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。

    中位隨訪9.4個(gè)月，29.2%的患者經(jīng)daratumumab治療有效，其中3例達(dá)完全緩解，治療有效期平均為7.4個(gè)月?？偟膩?lái)說(shuō)，從治療到進(jìn)展的中位時(shí)間為3.7個(gè)月，一年總生存率為65%.

    Daratumumab的主要不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，主要出現(xiàn)在在治療早期，一般都可控制。事實(shí)上，僅有不到5%的患者因輸液反應(yīng)停止治療。其他一些不良反應(yīng)包括疲勞、血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、背痛和咳嗽。

    Daratumumab和其他藥物聯(lián)用治療MM的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以進(jìn)一步鞏固這一抗體對(duì)所有階段疾病的作用。

    2013年5月，F(xiàn)DA授予daratumumab治療至少接受過(guò)3次療法的復(fù)發(fā)/難治MM的突破性藥物資格。這一資格加速了daratumumab治療嚴(yán)重或致命疾病的發(fā)展和審查程序。

    研究詳情

    【背景】

    daratumumab（DARA）是一種人抗CD38IgG1κ單克隆抗體，對(duì)復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤（MM）有很好的療效，且耐受性良好。該II期臨床研究（NCT01985126）正在進(jìn)行，主要評(píng)價(jià)單藥DARA對(duì)既往至少已經(jīng)接受過(guò)3種療法MM患者的療效，這些患者既往用過(guò)蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD），或?qū)I和IMiD雙重耐藥，前期研究結(jié)果已公布。

    【方法】

    MMY2002研究分2部分，是一項(xiàng)非盲、國(guó)際多中心研究。第一部分的1期，34例患者隨機(jī)接受DARA8 mg/kg（n = 18），每4周1次，和16mg/kg （n = 16） ,每周1次，共8周，或每2周1次，共16周，然后每4周根據(jù)Simon-2期設(shè)計(jì)決定最佳有效劑量。隨后，另外90例患者被納入DARA16 mg/kg組。主要終點(diǎn)是***檢查（IRC）的總緩解率（ORR）。

    【結(jié)果】

    DARA 16 mg/kg組的研究數(shù)據(jù)已經(jīng)公布（n=106）。納入患者的基本特點(diǎn)是：中位診斷時(shí)間4.8年，既往平均接受過(guò)5次治療，75%的患者ISS≥ 2.其中，96%患者末次治療后復(fù)發(fā)，95%末次用PI和IMiD治療復(fù)發(fā)，63%用泊馬度胺治療復(fù)發(fā)，48%用卡非佐米治療復(fù)發(fā)，78%用烷化劑治療復(fù)發(fā)。

    不良反應(yīng)（≥20%）包括：疲勞（39.6%）、貧血（33.0%）、惡心（29.2%）、血小板減少癥（25.5%）、背痛（22.6%）、嗜中性粒細(xì)胞減少癥（22.6%）和咳嗽（20.8%）。第一次輸注期間輸液相關(guān)反應(yīng)（IRRs）主要是1/2級(jí)（3級(jí)占4.7%;沒(méi)有發(fā)生4級(jí)反應(yīng)），沒(méi)有患者因IRRs停止治療，5（4.7%）例患者因不良反應(yīng)中止治療。研究者評(píng)估的不良事件與DARA無(wú)關(guān)。

    ORR（IRC評(píng)估）為29.2%,3例sCR,10例VGPR和18例PR,中位緩解時(shí)間為7.4個(gè)月。從治療到進(jìn)展的中位時(shí)間為3.7個(gè)月。中位總生存期未達(dá)到，1年OS率為65%.中位隨訪9.4個(gè)月，14/31（45.2%）名患者仍接受治療。

    【結(jié)論】

    對(duì)于既往接受過(guò)數(shù)種不同治療方案的MM患者（95%對(duì)PI和IMiD耐藥），16mg/kg的DARA單藥作用持久，可加深緩解且安全性良好。

    英文摘要

    Phase II study of daratumumab （DARA）monotherapy in patients with ≥ 3 lines of prior therapyor double refractory multiple myeloma （MM）： 54767414MMY2002 （Sirius）。（Abstract No: LBA8512）Session Type:Oral Abstract Session

    Background: DARA,a human anti-CD38 IgG1κ mAb, has single agent activity and is well-tolerated inrel/ref MM （Lokhorst HM et al. ASCO 2014）。 This ongoing phase 2 study（NCT01985126） evaluated DARA monotherapy in the FDA breakthrough therapy designation population: MM patients with ≥3 prior lines of therapy including a proteasome inhibitor （PI） and animmunomodulatory agent （IMiD）， or double refractory to a PI and IMiD.Preliminary results are reported.

    Methods: MMY2002 is a 2-part, open-label, international, multicenter study. In part 1 stage 1,34 patients were randomized to DARA 8 mg/kg （n = 18） q4w or 16 mg/kg （n = 16）qw x 8 wk, q2w x 16 wk, then q4w in a Simon-2-stage design to determine the most effective dose. Subsequently, 90 additional patients were enrolled in the16 mg/kg DARA group. The primary endpoint was overall response rate （ORR） by independent review （IRC）。

    Results: Data forthe 16 mg/kg DARA group are presented （n = 106）。 Baseline characteristics: median time since diagnosis, 4.8 y; median prior treatment lines, 5; 75% ISS ≥2. Refractory to: last line of therapy, 96%; last PI and IMiD, 95%;pomalidomide, 63%: carfilzomib, 48%; alkylating agents, 78%. Adverse events（AE; ≥ 20%） were fatigue （39.6%）， anemia（33.0%）， nausea （29.2%）， thrombocytopenia （25.5%）， back pain （22.6%），neutropenia （22.6%）， cough （20.8%）。 Infusion-related reactions （IRR, 42.5%）were mainly grade 1/2 during first infusion （grade 3 4.7%; no grade 4）。 No patients discontinued study due to IRRs; 5 （4.7%） discontinued treatment due toAEs. None of these AEs were assessed by the investigator to be DARA-related.ORR （IRC assessed） was 29.2%, with 3 sCR, 10 VGPR, and 18 PR with a 7.4 month median duration of response. ORR was consistent across clinically relevant subgroups. Median time to progression was 3.7 months. Median overall survival has not been reached and the estimated 1-year OS rate is 65%. After a median follow up of 9.4 months 14/31 （45.2%） of responders remain on therapy.

    Conclusions: In aheavily pre-treated MM population （95% refractory to last PI and IMiD）， DARA at 16 mg/kg showed meaningful durable single agent activity, with deep responses and a favorable safety profile.