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    在早些時候的研究工作中， Taylor 實驗室確定了 VCP 突變是 肌萎縮側(cè)索硬化癥 和相關(guān)多系統(tǒng)蛋白病的病因。然而直到現(xiàn)在對于這些錯誤致病的機制仍知之甚少。最新的研究發(fā)現(xiàn)分別以兩篇研究論文形式發(fā)表在6月20日和8月15日的《細 胞》（Cell）雜志上。
 

    肌萎縮側(cè)索硬化癥 又稱 Lou Gehrig 病，俗稱“漸凍人”,是一種大腦和脊椎中控制運動的神經(jīng)細胞漸進性退化的疾病，在美國每年大約有5,600人確診。當前沒有有效的治療方法，通常在5年內(nèi)死亡。

    研究人員將肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis , ALS）與其他神經(jīng)退行性疾病的一個致病基因的突變，與細胞中某些蛋白質(zhì)和相關(guān)分子的毒性累積聯(lián)系起來。這項發(fā)表在近期《細胞》（Cell）雜志上的研究，為開發(fā)出對抗這些破壞性疾病的治療提供了一種新方法。

    研究結(jié)果提供了首個證據(jù)，證實一種名為 VCP 的基因?qū)Ψ纸夂颓宄鄯e于 RNA 顆粒（ RNA granule）這一臨時結(jié)構(gòu)中的蛋白質(zhì)和 RNA 分子起重要的作用。 RNAs 執(zhí)行著包括蛋白質(zhì)生成在內(nèi)的各種重要細胞功能。 RNA 顆粒支持了 RNA 的正常運作。

    在 肌萎縮側(cè)索硬化癥 和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病中， RNA 顆粒的組裝和清除過程受損。與顆粒相關(guān)的蛋白質(zhì)和 RNAs 往往累積在患者的神經(jīng)細胞中。這一研究揭示了 VCP 突變有可能是如何推動這一過程和神經(jīng)退行性疾病的。

    “這些研究結(jié)果具有重要意義，它解釋了與包括肌萎縮側(cè)索硬化癥、額顳癡呆以及稱作為多系統(tǒng)蛋白?。╩ultisystem proteinopathy）的大腦、肌肉和骨骼相關(guān)疾病在內(nèi)的各種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的這一過程，”論文的共同通訊作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院發(fā)育神經(jīng)科學系成員J. Paul Taylor , M.D說。

    “這項研究的一個重要之處在于，它提供了關(guān)于不同遺傳突變?nèi)绾稳坑绊憫?yīng)激顆粒的一個統(tǒng)一假說，表明了解應(yīng)激顆粒動態(tài)以及如何操控它們，有可能有利于治療這些疾病，”論文的共同通訊作者、科羅拉多大學化學和生物化學系和霍華德休斯醫(yī)學研究所Roy Parker博士說。

    論文的共同第一作者、Parker 實驗室博士后人員 Regina-Maria Kolaitis 說，新研究將 VCP 突變與 RNA 調(diào)控破壞聯(lián)系到一起，而之前的研究證實了它與神經(jīng)退行性疾病進展之間的聯(lián)系。

    這項研究工作將焦點放在一類稱作為應(yīng)激顆粒的 RNA 顆粒上。它們是由蛋白質(zhì)和累積在細胞質(zhì)中響應(yīng)壓力的m RNA 分子所組成。壓力細胞不希望浪費能量來生成不必要的蛋白質(zhì)。細胞利用應(yīng)激顆粒這一機制來停止蛋白質(zhì)生成，直至應(yīng)激顆粒分解，細胞環(huán)境恢復正常。

    應(yīng)激顆粒中包含有如 TDP-43、FUS、hnRNPA1 和 hnRNPA2B1 等調(diào)控基因活性的 RNA 結(jié)合蛋白。這些蛋白質(zhì)突變也可引起 肌萎縮側(cè)索硬化癥 和相關(guān)疾病。

    Kolaitis 說：“ VCP 在細胞中具有許多的功能，但它不是一種 RNA 結(jié)合蛋白，直到現(xiàn)在我們才將它與應(yīng)激顆?；?RNA 加工聯(lián)系到一起。這項研究為了解疾病過程，闡明 VCP 在維持細胞健康中的作用提供了一扇新窗口。”

    在這項研究中，研究人員利用酵母確定了影響應(yīng)激顆粒的形成和行為的125個基因組成的網(wǎng)絡(luò)。其中一個基因CDC48似乎在該網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮中心作用，在酵母中它的功能與 VCP 相似。此外，還確定了許多與自噬過程有關(guān)的基因，細胞通常利用自噬來分解和回收不需要的分子，包括蛋白質(zhì)。

    用酵母和哺乳動物細胞開展實驗，研究人員證實自噬清除了應(yīng)激顆粒，而當 VCP 突變時這一機制停止運轉(zhuǎn)。研究人員還報告，在CDC48或 VCP 突變后應(yīng)激顆粒發(fā)生了累積。

    “這項工作表明，激活自噬有助于細胞清除應(yīng)激顆粒，從而為治療神經(jīng)退行性疾病提供了一種新方法，” Taylor 說。