新冠肺炎，特效藥在哪？
2023-01-02 20:11
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來源：聽李醫(yī)生說
作者：醫(yī)**漫
責(zé)任編輯：醫(yī)路漫漫
[導(dǎo)讀] 特效藥真的有“特效”嗎？
本月初的時候，《新冠病毒感染者居家治療指南》出來了，瞬間各種退燒藥就賣斷貨了，到現(xiàn)在布洛芬、對乙酰氨基酚還是買不到。后來聽說輝瑞的特效藥Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片）出來了，宣傳說是特效藥，可以網(wǎng)購了，但價格很高，2980元/盒，輿論一片嘩然，但很快該藥就從網(wǎng)銷平臺下架了。大家開始追問，新冠肺炎真的有特效藥了嗎？這個價格這么高的進(jìn)口藥，真的是特效么？新冠病毒是一種病毒，如果要說特效藥，那必定是抗病毒藥物。就好像治療丙肝一樣，我們有特效藥，所以丙肝能治愈了。治療梅毒，我們也有特效藥，那就是青霉素。我們一直都在追求特效藥。但現(xiàn)實是，特效藥經(jīng)常性缺席。2020年初，新冠肺炎來襲，當(dāng)時衛(wèi)健委就推出了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第一版），直言這就是一個病毒感染性疾病，按照大家的認(rèn)知來講，似乎抗病毒藥就是特效藥，可惜，當(dāng)時沒有有效的抗病毒藥物的，所以當(dāng)時的指南說：目前尚無有效抗病毒藥物，可試用α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋治療。當(dāng)然，治療還包括其他很多重要的，包括激素、中醫(yī)、機(jī)械通氣、ECMO等等，但這里不講，這里只講抗病毒相關(guān)的。干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，在這之前，臨床常用來治療乙肝（乙肝也是病毒性疾?。┑燃膊。迤ツ琼f/利托那韋也是一種抗病毒藥物，一直用來治療艾滋病的（艾滋病也是病毒性疾病），這個藥有個商品名，叫克力芝，聽這個名字，大家就知道它專門治療艾滋病了，商品名不是隨便取的，都是有內(nèi)涵的，會讓人意會的，但也不能太露骨，否則就違法了。
反正大家知道，當(dāng)時用來治療新冠病毒的抗病毒藥物，都是先前用來治療其他病毒性疾病的藥物，一早就有這些藥的，并不是急急忙忙專門生產(chǎn)來治療新冠的。事實證明，這個干擾素和洛匹那韋/利托那韋效果不咋地，當(dāng)時我們在武漢也用了很多這些藥物，沒發(fā)現(xiàn)對病人有顯著的幫助。那時候大家都在摸索，但凡可能有效的藥物都會嘗試，結(jié)果都失望。后來為了更好的控制疫情，衛(wèi)健委先后8次修訂了上述指南。
《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第二版）很快推出來了，提到抗病毒治療時，依然是說：目前尚無有效抗病毒藥物，可試用α干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋每次2粒，一日二次。試行第三版指南也出來了，關(guān)于抗病毒藥物的描述繼承了前面的說法，一字未改。第五版指南很快也出來了，短短半個月內(nèi)，先后更新五版指南，這是前所未有的。關(guān)于抗病毒藥物的說法有些許改動，也不叫改動吧，叫增加。指南先按之前的說法描述了：目前沒有確認(rèn)有效的抗病毒治療方法，但可以試用干擾素和洛匹那韋/利托那韋，除此外，或可加用利巴韋林。要注意洛匹那韋/利托那韋相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)。第五版有兩個改動，一個是增加了利巴韋林這個古老的抗病毒藥物，因為當(dāng)時有人說這個藥可能有效，所以指南把它加上去了。利巴韋林原本就是個廣譜抗病毒藥物，很古老的一個藥了，之前都是用來治療丙肝或者其他病毒性疾病的。第二個改動是提醒我們要注意洛匹那韋/利托那韋（克力芝）的副作用，這個我印象還是很深刻，因為大家用了一段時間這個藥后，發(fā)現(xiàn)不少病人肝功能出現(xiàn)問題，估計是跟這個藥相關(guān)，所以指南特意指出來了。總的來說，第五版指南提到了三個抗病毒藥物：α干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林。雖然有三板斧，但這三板斧都砍不動，效果不怎么好。但又不能不做推薦，否則更加無藥可用，這是我個人理解。第六版指南很快又出來了，關(guān)于抗病毒藥物這方面，這版指南有了較大變化。我把原文貼上來：首先，第六版指南去掉了“目前尚無有效的確切證據(jù)的抗病毒藥物”這句話，這句話用了五版指南，到第六版就去掉了，直接說可以試用α干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾這五個抗病毒藥物。其中α干擾素、洛匹那韋/利托那韋是一直推薦試用的，算是元老級藥物了，效果好不好難講，但一直在推薦試用行列。利巴韋林再次被推薦試用，但增加了限制條件，就是：建議與干擾素或者洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用。意思是不能單獨用利巴韋林，它功力不夠，得聯(lián)合其他藥物一起用。新增加了兩個藥物，一個磷酸氯喹，一個阿比多爾，當(dāng)時我們都用過，反正指南推薦什么，我們就用什么，大家也只能這么做，這個病來得太快，重病人太兇猛，大家都沒有很好的經(jīng)驗，只能群策群力。磷酸氯喹原本是個治療瘧疾的藥物，但后來有研究發(fā)現(xiàn)，它對新冠病毒有一定的抑制作用，所以指南就加進(jìn)去了。阿比多爾則是個正牌抗病毒藥物，但也是很老的藥物了，是蘇聯(lián)人研制出來的，1993年在俄羅斯首次上市，用來治療流感。但后來李蘭娟院士團(tuán)隊的研究認(rèn)為它對新冠病毒有抑制作用，所以指南也把它納進(jìn)去了，推薦給臨床醫(yī)生使用。這一下子，有5個抗病毒藥物了，專家組擔(dān)心臨床醫(yī)生不管不顧的都給病人用上，所以再次提醒大家要注意藥物副作用，不建議同時用3種及以上抗病毒藥物，而且大家要邊用邊觀察，看看效果到底好不好，不好的就拿出來，好的就繼續(xù)用，同時好積累經(jīng)驗用來修訂新的指南。到了第七版指南了，第七版指南介紹抗病毒藥物時跟第六版一模一樣，只字未改。說明當(dāng)時沒有新的認(rèn)識，大家還是按照老辦法做吧，5個抗病毒藥物，都可以嘗試。2020年8月份，第八版指南出來了，當(dāng)時我們國內(nèi)疫情控制的不錯，第八版指南在介紹抗病毒藥物時又有較大的變化。首先第八版指南強(qiáng)調(diào)：雖然仍未發(fā)現(xiàn)確切有效的抗病毒藥物，但某些臨床觀察研究顯示某些藥物有一定的治療作用，并且一致認(rèn)為，具有潛在抗病毒作用的藥物應(yīng)該在病程早期使用，建議重點應(yīng)用于有重癥高危因素及有重癥傾向的患者。這句話意思是說，這些可能有效的抗病毒藥物應(yīng)重點用在那些病情可能相對較重（有重癥高危因素或者重癥傾向）的患者，而不是廣撒網(wǎng)的用，沒有重癥高危因素的不一定要用，或者說根本不需要用。此外，不推薦單獨使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林。這句話，也把洛匹那韋/利托那韋扯下來了，研究表明，它的命運跟利巴韋林一樣，單獨用沒什么效果，所以不推薦單獨使用他們兩個。還有，不推薦使用羥氯喹。羥氯喹也是一種抗瘧疾藥物，跟磷酸氯喹有點像，但不一樣。一開始有人說，既然磷酸氯喹有點效果，那么羥氯喹是不是也會有效果呢，后來證明，羥氯喹不咋地，所以指南特意把這個藥拎出來講，不推薦使用羥氯喹?？梢岳^續(xù)嘗試使用的藥物有：α-干擾素、利巴韋林（跟干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用）、磷酸氯喹、阿比多爾。不建議同時用3種及以上抗病毒藥物。
到了2021年4月份，專家組修訂了第八版指南（診療方案），發(fā)布了一個《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）》，修訂版的改動主要是其他方面，在抗病毒藥物方面沒有什么改動，可以認(rèn)為跟之前的第八版沒什么區(qū)別，還是那幾個藥物。第一個重磅消息是：2021年12月22日美國FDA緊急批準(zhǔn)了輝瑞公司的口服新冠藥Paxlovid用于12歲以上且體重至少為40公斤人群，使其成為美國首個獲批的口服新冠藥物，一種專門用于對抗新冠的蛋白酶抑制劑。這算是一個里程碑式的事件。研究表明，Paxlovid能降低89%的住院死亡風(fēng)險。緊接著，2022年2月11日，我國藥監(jiān)局也批準(zhǔn)了Paxlovid在我國上市，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新冠肺炎患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢阻肺等重癥高風(fēng)險因素的患者。第二個重磅消息是：2021年12月8日，我國自主研發(fā)的中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液通過審批，批準(zhǔn)用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險因素的成人和青少年新冠病毒感染患者。研究表明，該藥在疾病進(jìn)展高風(fēng)險門診患者中，能讓住院及死亡的復(fù)合重點降低80%，治療組受試者在28天治療期內(nèi)無死亡，而安慰劑組有9例死亡。
上述兩個重磅消息，涉及了兩個治療新冠的藥物，一個是美國的，一個是我們中國的。這兩個藥物的獲批上市，改寫了新冠肺炎診療指南。上面我們介紹了1-8版的指南，到了今年（2022年）3月份，由于病毒不斷變化，各種臨床研究結(jié)果也出來了（包括上述兩個重磅藥物），很多資料得更新，所以在第八版修訂版的基礎(chǔ)上，衛(wèi)健委發(fā)布了第九版指南，是為《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，新版指南提出，Omicron株已經(jīng)取代Delta株成為主要流行株，現(xiàn)有證據(jù)顯示Omicron傳播力強(qiáng)于Delta，但致病力有所減弱。第九版指南進(jìn)一步規(guī)范了抗病毒治療。新指南把以往推薦的幾個藥物通通刪掉了，包括α-干擾素、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、阿比多爾這五個藥物，全部刪掉了。因為這幾個藥物沒有足夠的臨床證據(jù)表明它們有效，換句話說，我們雖然一直用了這么久，但可能做了無用功。新指南也不再說沒有療效確切的抗病毒藥物這樣的話了，而是直接上來就推薦了兩個新藥，沒錯，就是上述兩個重磅藥物！就是2021年底國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的兩種特異性抗新冠病毒藥物，把它們寫入了指南，即：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（PF-07321332/利托那韋片）（Paxlovid）和國產(chǎn)單克隆抗體（安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液）。這個改動是巨大的。這說明指南對這兩個藥物是有信心的，因為它們的療效是有比較高質(zhì)量的臨床研究佐證的。其中更吸引人眼球的要數(shù)美國輝瑞公司的Paxlovid。首先它是美國輝瑞公司的藥，不可否認(rèn)輝瑞是家出色的藥企，所以在很多人眼里Paxlovid代表著先進(jìn)。其次，這個藥是口服的，比國產(chǎn)那個單克隆抗體注射型的要方便一些。以至于在很多人眼里，Paxlovid就是特效藥！答案很明確，不算是特效藥。嚴(yán)格來講，什么叫特效藥？效果特別好才能叫特效藥，比如丙通沙治療丙肝，能直接干掉病毒，治愈丙肝，這叫特效藥。再比如梅毒，青霉素治療梅毒，能直接干掉梅毒螺旋體，獲得痊愈，那叫特效藥。
而不管是輝瑞的Paxlovid，還是國產(chǎn)的單克隆抗體，都達(dá)不到丙通沙、青霉素類似的效果。它們有一定療效，但真的談不上特效藥。我們看看Paxlovid，一項納入2246名未接種疫苗且至少有一項高危因素的患者，癥狀出現(xiàn)3天之內(nèi)給藥，結(jié)果顯示28天觀察期內(nèi)降低了88%的住院或死亡事件（0.77% vs 6.31%）。這個89%是相對效果，這個數(shù)字是真實的，但這個跟普通公眾理解的藥物效果是不大一樣的。具體情況是，1039個接受了Paxlovid治療的高危患者中，出現(xiàn)住院或死亡事件的有8個（0.77%），而在1046個對照組患者中，需要住院和死亡的人數(shù)為66個（6.31%），按照這組數(shù)據(jù)（0.77% vs 6.31%），會得出88%的藥物相對有效率結(jié)論。但兩組重癥比例差異實際為5.54%，換句話說，在這些高危患者中，即使服用安慰劑，約有94%的高?；颊咭膊恍枰≡夯蛘咚劳?，而及時使用Paxlovid可以把這個比例提升至99%左右。而對于低危患者，Paxlovid的效果很有限。一項涉及10萬余個患者的研究，4%的人用了Paxlovid，在大于65歲的感染者中，該藥降低了約75%的住院風(fēng)險，但在40-64歲的年齡組中則沒有明顯獲益。換句話說，如果在低位患者中每治療300個人才能夠預(yù)防一次住院和死亡，那就意味著至少有299人盡管承受了藥物不良反應(yīng)，卻完全觀察不到療效。這樣的一個藥物，只能說是目前效果最好的新冠治療藥物之一，而談不上特效藥。正因為如此，第九版指南對Paxlovid限定的適應(yīng)癥是：適用人群為發(fā)病5天內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險因素的成年人和青少年（12-17歲，體質(zhì)量≥40kg）。并且說使用前要閱讀說明書，不得與哌替啶、雷諾嗪等藥物聯(lián)合使用（這里省略了很多藥物）。
（1）發(fā)病5天內(nèi)使用才行，超過5天效果就不好了，再使用只會有副作用，不會有療效。（3）伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險因素的病人才用，簡單地說，高危患者才用，低危患者不要用，因為對低?；颊邲]幫助。上述便是高?；颊叩囊蛩兀f白了，即便你是輕型、普通型新冠肺炎，但如果你沒有上述高危因素，那是不建議你使用Paxlovid這個藥的。另外，沒有感染新冠病毒的，用這個藥也不能預(yù)防感染。
同理，國產(chǎn)的單克隆抗體也算不上特效藥，只能說，這兩個藥物是目前來說證據(jù)較多的有一定療效的新冠治療藥物而已。此外，Paxlovid這樣的藥，不是沒有毒副作用的，目前顯示的副作用可能會有味覺改變、胃腸道反應(yīng)、血壓升高、肌肉痛等等。年輕的人（60歲以下的）、低風(fēng)險的，用了也不一定會縮短病程、不會降低風(fēng)險、不一定減輕癥狀，用來干嘛？這個藥也不能預(yù)防得病，用早了也是徒勞，用來干嘛？這個藥就應(yīng)該在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下給病人使用，普通人很難識別自己到底是不是高危，有多少人看指南呢？大家只知道有這么一個“特效藥”，根本不會去看誰才合適吃。試問，這樣一個藥物，它適合放到網(wǎng)上銷售平臺，讓大家憑借網(wǎng)絡(luò)醫(yī)生開具的處方就能購買么？而且價格2980元/盒，這樣一搞，是不是搞得人心惶惶，總覺得自己沒錢的是不是就得等死了，有錢人才能買這個藥？所以，網(wǎng)絡(luò)平臺下架這個藥是正確的。這個藥跟對乙酰氨基酚、布洛芬還是有質(zhì)的區(qū)別的。我們說了，這些藥物談不上是特效藥，所以加了雙引號。國產(chǎn)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液，也算大家認(rèn)為的“特效藥”，這個藥是兩個中和抗體的組合，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，打組合拳，研究表明效果跟Paxlovid差不了多少，兩者互有優(yōu)劣吧，這個單克隆抗體的缺點是注射劑，使用麻煩一些，但好在只用一劑就可以了，也比較省事。而這個單克隆抗體的使用適應(yīng)癥也是：輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險因素的患者。都是用于高危患者，普通低危的人就不用湊熱鬧了。阿茲夫定是鄭州大學(xué)?？?biāo)教授作為發(fā)明人研發(fā)的抗HIV病毒的創(chuàng)新藥物，2013年獲批進(jìn)入臨床試驗，2021年，阿茲夫定作為抗艾滋病藥物正式獲批上市，并被納入2021年版《中國艾滋病診療指南》。2020年阿茲夫定開始用于新冠病毒治療研究，2022年4月，阿茲夫定完成國內(nèi)外三期臨床試驗，7月，阿茲夫定獲得國家藥監(jiān)局緊急附加條件批準(zhǔn)，成為唯一一款緊急批準(zhǔn)使用的國產(chǎn)新冠口服藥。（上面那個國產(chǎn)單克隆抗體是注射劑，這個是口服藥）阿茲夫定的三期臨床試驗結(jié)果顯示可以縮短中度新冠患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例。到了2022年8月份，衛(wèi)健委和中醫(yī)藥局發(fā)文，把阿茲夫定片納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》，并且注明其適應(yīng)癥：用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者。但其實第九版指南已經(jīng)在3月份的時候發(fā)布了，所以我們現(xiàn)在看到的第九版指南里面是沒有阿茲夫定的，只有Paxlovid和單克隆抗體這兩個，只不過衛(wèi)健委已經(jīng)發(fā)公告說把阿茲夫定納入指南了，那么未來要出第九版修訂版或者第十版指南時，肯定會把阿茲夫定寫進(jìn)去，這是我的理解。這樣一來，那可供我們選擇的所謂的新冠特效藥就有三個了，分別是：Paxlovid、安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液、阿茲夫定片。頭一個是美國輝瑞的，后兩個都是國產(chǎn)自主研發(fā)的。這種場面是很少見的，歷來我們的各種指南推薦用藥基本上都是進(jìn)口藥居多，這次我們是實實在在做了工作，有成果，所以可以寫入指南。但我又要提醒大家了，阿茲夫定片雖然也是所謂的特效藥，但是適應(yīng)癥是普通型新冠肺炎，沒有包括輕型，更加不是無癥狀的感染者，大家不要擅自使用。再說，藥物都是有不良反應(yīng)的，權(quán)衡利弊才能吃，不是想吃就吃的。上個月阿茲夫定也是網(wǎng)售一天就被叫停了，這種藥怎么能夠輕易網(wǎng)售呢，網(wǎng)售藥物的處方有多假你又不是不知道。
特效藥特效藥，我們一直都在尋找特效藥，但特效藥經(jīng)常性缺席。我說上述幾個藥物不是特效藥，并不是否定它們的臨床價值，而是它們跟特效藥之間還有距離，而且這也不是沒有副作用的東西，不能隨意買隨意吃的。版權(quán)歸原作者所有，愛愛醫(yī)已獲授權(quán)轉(zhuǎn)載此文
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