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    【摘要】臨床醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，藥物不良反應(yīng)占全球主要死亡原因的第4——6位。我國因藥物不良反應(yīng)的住院人數(shù)高達(dá)250萬/年，死亡人數(shù)達(dá)20萬/年。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究結(jié)果表明，藥物代謝相關(guān)的酶、藥物結(jié)合相關(guān)的受體、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的膜通道、信號傳導(dǎo)相關(guān)蛋白的編碼基因的遺傳變異與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)。隨著分子診斷學(xué)的飛速發(fā)展，目前，已經(jīng)有可能在臨床上廣泛開展預(yù)測藥物不良反應(yīng)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的多項(xiàng)分子診斷項(xiàng)目。本文以CYP2C19和EGFR為例，闡述現(xiàn)有的個(gè)體化醫(yī)療相關(guān)分子診斷項(xiàng)目現(xiàn)狀，并展望個(gè)體化醫(yī)療分子診斷在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

    隨著藥物基因組學(xué)和藥物遺傳學(xué)的研究進(jìn)展，一個(gè)新的概念已經(jīng)逐步深入到生物醫(yī)學(xué)研究者和臨床醫(yī)務(wù)工作者的腦海中，這個(gè)新的概念就是個(gè)體化治療（personalized medicine）[1].科學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識到，傳統(tǒng)的醫(yī)療模式正在發(fā)生一個(gè)根本性的變革，臨床患者的治療正在進(jìn)入個(gè)體化醫(yī)療的全新時(shí)代。同時(shí)，分子診斷技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，為個(gè)體化醫(yī)療的臨床實(shí)際應(yīng)用提供了全新契機(jī)[1-2].

    1、分子診斷技術(shù)對個(gè)體化醫(yī)療的促進(jìn)作用

    分子診斷是指應(yīng)用分子生物學(xué)的技術(shù)和方法獲得人體生物大分子及其體系存在結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控的變化水平，為疾病的預(yù)防、預(yù)測、診斷、治療和預(yù)后判斷提供信息和決策依據(jù)的新興學(xué)科。廣義的分子診斷包括基因診斷（亦叫核酸診斷）和蛋白質(zhì)檢測，狹義的分子診斷則單指基因診斷，后者也是目前臨床上開展最為廣泛的分子診斷項(xiàng)目?；蚪M學(xué)、表觀基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)等各種組學(xué)研究催生了多種新型分子生物學(xué)技術(shù)和方法的飛速發(fā)展，如生物芯片和生物傳感器、新一代測序技術(shù)等[3].這些分子生物學(xué)技術(shù)和方法為個(gè)體化醫(yī)療提供了可靠的實(shí)驗(yàn)室檢測信息，是個(gè)體化醫(yī)療在臨床實(shí)際應(yīng)用最根本條件之一[1-2].分子診斷目前已經(jīng)成為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)未來十年一個(gè)十分重要的發(fā)展方向，如何更好地應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)和方法，以及研發(fā)更為實(shí)用的分子生物學(xué)技術(shù)和方法，成為推動個(gè)體化醫(yī)療實(shí)際應(yīng)用的關(guān)鍵。分子診斷技術(shù)將不僅推動檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)在疾病診斷和評價(jià)預(yù)后作用方面的發(fā)展，而且開辟了現(xiàn)X代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)在個(gè)體醫(yī)療中應(yīng)用的新領(lǐng)域，促進(jìn)醫(yī)學(xué)治療模式由經(jīng)典的基于規(guī)律總結(jié)的“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”模式、基于循證醫(yī)學(xué)的“標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)”模式和“分層醫(yī)學(xué)”模式向基于個(gè)體基因多態(tài)性的“個(gè)體化醫(yī)學(xué)”模式的跨越[1-2].

    2、個(gè)體化醫(yī)療的重要性

    藥物的安全性和有效性一直是困擾科學(xué)家們的一個(gè)難題。傳統(tǒng)的用藥模式主要依靠環(huán)境因素或非遺傳因素，例如患者的年齡、性別和體重，以及藥物-藥物之間的交互作用等，采用一種試誤（trialanderror）模式進(jìn)行臨床治療，通常是一藥通用（one drug fits all）或一劑通用（one dose fits all）。上述傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式所引發(fā)的結(jié)果就是，藥物不良反應(yīng)（Ad-verse Drug Reactions,ADR）一直居高不下，以惡性腫瘤為例，不同抗癌藥物的總體有效率僅徘徊在25%——50%左右，大部分患者接受了不適宜治療[4].統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，藥物不良反應(yīng)占全球死亡原因的第4——6位，我國藥物不良反應(yīng)的住院人數(shù)達(dá)到250萬/年，其中，死亡人數(shù)更是高達(dá)20萬/年。

    科學(xué)家們早就知道，只有極少數(shù)疾病由某個(gè)單獨(dú)的基因變異造成，這類疾病嚴(yán)格遵從孟德爾遺傳規(guī)律，因此，被叫做“孟德爾病”或“單基因病”.除此之外，絕大多數(shù)疾病是由很多遺傳因素合力造成。這就是為什么大多數(shù)看似相同的疾病其實(shí)有著不同的遺傳因子，很難發(fā)明出某個(gè)包打天下的特效藥，必須根據(jù)具體情況區(qū)別對待，而這就是個(gè)體化醫(yī)療的理論基礎(chǔ)[1-2].以惡性腫瘤為例，同一種癌癥可能有著完全不同的致癌基因，未來的癌癥一定是以基因突變的類型而劃分，癌癥的治療也一定是從基因著手，先測出患者究竟哪（幾）個(gè)致癌基因發(fā)生了突變，再對癥下藥。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究結(jié)果表明，每個(gè)個(gè)體的遺傳特征具有獨(dú)特性和唯一性，并且，可導(dǎo)致編碼基因產(chǎn)物的顯著差異，如藥物代謝酶（Drug-metabolizing enzymes）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（Drug

    Transporters）、藥物靶標(biāo)及其下游信號傳導(dǎo)分子，并且，正是這種差異通過影響藥物的吸收、代謝、分布和排泄，從而導(dǎo)致不同個(gè)體之間存在藥物安全性、耐受性和有效性差異[1-2].

    2.1 CYP2C19遺傳多態(tài)性

    細(xì)胞色素P450（cyto-chromeP450,CYP）同功酶也稱藥酶，是由一系列結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的酶組成的超家族，是體內(nèi)多種藥物代謝的主要藥物代謝酶，其中，CYP2C19參與了約2%藥物的代謝，主要包括地西洋、普奈洛爾、華法林等20余種藥物的代謝[5].CYP2C19的遺傳多態(tài)性可直接影響其酶活性，從而進(jìn)一步影響相關(guān)藥物的藥效學(xué)及藥代動力學(xué)，通過檢測其遺傳多態(tài)性，可以使臨床醫(yī)生在藥物的最高療效和最小不良反應(yīng)之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)，從而根據(jù)不同個(gè)體的遺傳學(xué)特征調(diào)整用藥劑量與策略，實(shí)現(xiàn)安全用藥。

    2.2 EGFR基因突變

    近年來，針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）的靶向性治療研究成為非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）研究的熱點(diǎn)，F(xiàn)GFR酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs）吉非替尼（gefitinib）和埃羅替尼（erlotinib）已成為NSCLC二線和三線藥物[6].TKIs是一種能直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、通過抑制酪氨酸激酶而達(dá)到抗腫瘤作用的口服靶向治療藥物。ERBB家族是酪氨酸激酶受體，故EGFR突變是TKI（如吉非替尼和埃羅替尼）治療的分子基礎(chǔ)，經(jīng)TKI治療后，存在EGFR突變的NSCLC患者的生存期比野生型EGFR的NSCLC患者生存期長[6-7].NSCLC患者所帶的EGFR突變類型不同，其對TKI的敏感性不同[6-7].

    EGFR的突變主要發(fā)生于4個(gè)外顯子中（18-21），并且，上述4個(gè)外顯子編碼正是EGFR的酪氨酸激酶編碼區(qū)域。EGFR在上述4個(gè)外顯子的主要突變類型有：外顯子19缺失（△E746-A750）、外顯子21點(diǎn)突變（L858R）、外顯子18點(diǎn)突變（G719S）以及外顯子20插入突變。其中90%的突變發(fā)生于19外顯子的缺失（△E746-A750）和21外顯子的點(diǎn)突變（L858R）[6-7].突變導(dǎo)致EGFR活性增加，下游增殖通路被高度激活，因此稱為EGFR的激活性突變。有作者由此認(rèn)為突變的EGFR具有了癌基因特征。吉非替尼和埃羅替尼的高敏感性與EGFR的體細(xì)胞性突變明顯相關(guān)。在非選擇性NSCLC標(biāo)本，EGFR突變率在北美和西歐為10%,而在東亞為30%——50%,而且超過50%是不吸煙的腺癌和支氣管肺泡癌患者。日本學(xué)者M(jìn)itsudomi等首次報(bào)道發(fā)生帶有發(fā)生于外顯子19的EGFR缺失突變的病人比其他類型的EGFR突變對吉非替尼的敏感性要高，特別是發(fā)生于外顯子21的點(diǎn)突變（L858R）[8].據(jù)統(tǒng)計(jì)，反應(yīng)率最高的是外顯子19的缺失突變，其次是外顯子21的點(diǎn)突變（L858R）和外顯子18的點(diǎn)突變（G719X），而在外顯子20的插入突變對吉非替尼無反應(yīng)[6-8].

    3、展望

    個(gè)體化醫(yī)療使傳統(tǒng)的疾病癥狀治療模式轉(zhuǎn)變成預(yù)防為主，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委熯m宜人群成為個(gè)體化醫(yī)療的核心點(diǎn)。同時(shí)，個(gè)體化醫(yī)療還可增加患者的依從性，降低臨床試驗(yàn)的時(shí)間和費(fèi)用，有效地增加藥物安全性，從而有效地提高療效，降低醫(yī)療費(fèi)用。目前，普遍認(rèn)為“在正確時(shí)間根據(jù)正確患者的正確遺傳學(xué)特征選擇正確劑量的正確藥物”是個(gè)體化醫(yī)療的核心。其中，分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個(gè)體化遺傳學(xué)特征不可缺少的關(guān)鍵性技術(shù)。一份關(guān)于中國當(dāng)前醫(yī)療健康狀態(tài)的報(bào)告指出，目前，中國的醫(yī)療費(fèi)用占GDP的5%——6%,而中國在2009年用于分子診斷的試劑和設(shè)備占中國醫(yī)療整體費(fèi)用的5%,達(dá)到5.56億元，其中，試劑所耗費(fèi)用占大部分，共計(jì)有4.28億元。并且，分子診斷市場按照15%——18%的年增長率遞增。個(gè)體化醫(yī)療對新藥研制和臨床治療學(xué)具有深遠(yuǎn)影響和巨大需求，發(fā)展我國個(gè)體化醫(yī)療分子檢測技術(shù)及其產(chǎn)品研究必須予以高度重視。