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    抗磷脂綜合征（APS)是一種統(tǒng)性自身免疫病，主要表現(xiàn)為以反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少。高滴度的抗磷脂抗體（aPL)，包括抗心磷脂抗體(aCL)、狼瘡抗凝物（LA)、抗-β2糖蛋白Ⅰ抗體（抗β2-GPI)經(jīng)?；颊哐斜粰z查出。

    患者臨床表現(xiàn)主要有反復(fù)的動(dòng)靜脈血栓形成和習(xí)慣性流產(chǎn)，部分患者可發(fā)生血小板減少、網(wǎng)狀青斑、溶血性貧血、心瓣膜贅生物和舞蹈病等。該病分為原發(fā)性抗磷脂綜合征和繼發(fā)性抗磷脂綜合征，后者常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等疾病。
 

    抗磷脂綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，全身各系統(tǒng)均可受累，故對(duì)該病進(jìn)行及時(shí)有效的治療尤為重要。現(xiàn)就近年來(lái)抗磷脂綜合征的臨床分與治療新進(jìn)展綜述如下。

    一、抗磷脂綜合征的臨床分型

    抗磷脂綜合征分為原發(fā)性抗磷脂綜合征和繼發(fā)性抗磷脂綜合征。原發(fā)性抗磷脂綜合征是指符合抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)其他自身免疫病或其他誘導(dǎo)aPL產(chǎn)生的疾病，如感染、惡性腫瘤、血液透析或藥物等。而繼發(fā)性APS是指繼發(fā)于其他疾病。原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS的血栓臨床表現(xiàn)。

    據(jù)2008年發(fā)表在北美血液/腫瘤臨床雜志的“抗磷脂綜合征的臨床譜”，抗磷脂綜合征臨床分為下述亞型：

    （1)可能的抗磷脂綜合征或前抗磷脂綜合征：aPL陽(yáng)性，且臨床表現(xiàn)提示抗磷脂綜合征，如網(wǎng)狀青斑、舞蹈、血小板減少和心臟瓣膜病等，但缺乏血栓形成反復(fù)流產(chǎn)等確診標(biāo)準(zhǔn)，這類患者可診斷為前抗磷脂綜合征。

    （2)血清陰性抗磷脂綜合征：具有典型的抗磷脂綜合征臨床表現(xiàn)，如動(dòng)靜脈血栓，但aPL、LA、抗β2-GPI、aCL等其他可以檢測(cè)的aPL均陰性。

    （3)災(zāi)難性抗磷脂綜合征：也稱惡性抗磷脂綜合征，臨床符合下述4條標(biāo)準(zhǔn)：①有3個(gè)或3個(gè)以上器官、系統(tǒng)或組織受累的證據(jù)臨床癥狀在1周之內(nèi)出現(xiàn)；③至少有一個(gè)器官或組織的小血管栓塞，并經(jīng)病理證實(shí)；④實(shí)驗(yàn)室檢查存在aPL。災(zāi)難性抗磷脂綜合征非常少見(jiàn)，通常發(fā)病急驟，可以在短期內(nèi)形成中小動(dòng)脈的多發(fā)性血栓，導(dǎo)致大腦、心臟、肝臟、腎臟及胃腸道梗死，從而造成多器官功能衰竭甚至死亡。

    （4)微血管性抗磷脂綜合征：指無(wú)大血管血栓形成，表現(xiàn)為微血管血栓和aPL陽(yáng)性。這類病變包括血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒癥綜合征和HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板減少）。此外，其他臨床亞型還包括aPL陽(yáng)性但無(wú)臨床癥狀者、藥物誘發(fā)的抗磷脂綜合征、感染相關(guān)的抗磷脂綜合征、惡性腫瘤相關(guān)的抗磷脂綜合征。

    二、抗磷脂綜合征的治療

    (一)治療目的與用藥原則

    抗磷脂綜合征的治療目的主要包括預(yù)防血栓和避免妊娠失敗。治療應(yīng)做到個(gè)體化，根據(jù)不同患者的不同臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度和對(duì)治療藥物的反應(yīng)等制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?br />
    抗磷脂綜合征的治療方法包括：抗凝治療、糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）、免疫抑制劑治療及對(duì)癥支持治療。充分抗凝是治療APS的關(guān)鍵?？鼓幕居盟帪楦嗡睾腿A法林，可單獨(dú)使用也可與抗血小板藥物如阿司匹林合用。

    決定抗凝治療的強(qiáng)度和抗凝時(shí)間以及是否需要與阿司匹林聯(lián)用的因素有：aPL是否為高滴度陽(yáng)性，是否3種aPL均陽(yáng)性？血栓的部位是否重要，靜脈血栓還是動(dòng)脈血栓？
一般情況下激素和免疫抑制劑在抗磷脂綜合征患者無(wú)需使用，但當(dāng)合并嚴(yán)重血小板減少、溶血性貧血或發(fā)生災(zāi)難性APS或有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)可以應(yīng)用。

    (二）血栓的預(yù)防

    目臨床主要應(yīng)用抗凝和抗血小板物預(yù)防APS患者的血栓形成?？鼓幬镏饕芯S生素K拮抗劑（華法林）、普通肝素和低分子肝素。急性血栓時(shí)先應(yīng)用肝素充分抗凝，待血栓穩(wěn)定后逐漸過(guò)度為口服華法林維持。

    肝素可通過(guò)增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活，增強(qiáng)蛋白c的活性，**血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)，抑制血小板黏附聚集等途徑來(lái)發(fā)揮抗凝作用。此外，肝素還可提高患者對(duì)體內(nèi)自身抗原的耐受性，增加體內(nèi)HLA-***平。

    HLA-G可選擇性高表達(dá)于侵人子宮蛻膜的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞，在胎盤(pán)表面的表達(dá)對(duì)胎盤(pán)免疫耐受和維持正常妊娠有重要作用。華法林是長(zhǎng)期抗凝治療時(shí)應(yīng)用最廣泛的藥物，是治療aPL導(dǎo)致的血栓形成的基石藥物。華法林通過(guò)抑制維生素K和減少依賴維生素K的凝血因子生成來(lái)發(fā)揮其抗凝作用。

    抗血小板藥物在APS患者主要使用阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林可抑制血小板聚集，阻止血栓形成。研究表明，阿司匹林與華法林聯(lián)用對(duì)預(yù)防進(jìn)一步血栓形成療效明顯，但小劑量阿司匹林不能有效預(yù)防血栓再發(fā)?？鼓涂寡“逅幬锊⒉皇轻槍?duì)導(dǎo)致抗磷脂綜合征臨床病變的aPL，而主要是通過(guò)減少血栓事件的發(fā)生來(lái)發(fā)揮其藥理作用。
1.前抗磷脂綜合征患者的治療：對(duì)血清中存在持續(xù)陽(yáng)性的aPL、但未發(fā)生血栓的APS患者，應(yīng)避免可能導(dǎo)致高凝的藥物，如避孕藥等。此外，可考慮長(zhǎng)期口服小劑量阿司匹林(75mg/d)預(yù)防血栓⑷，但目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性。

    如系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)無(wú)癥狀的aPL陽(yáng)性，可使用羥氯喹或小劑量阿司匹林+羥氯喹預(yù)防血栓形成。

    2.抗磷脂綜合征血栓的二級(jí)預(yù)防：對(duì)已發(fā)生血栓的患者應(yīng)給予抗凝治療，并預(yù)防再次血栓形成（二級(jí)預(yù)防），制定抗凝方案時(shí)應(yīng)考慮抗凝時(shí)間和強(qiáng)度。

    如何決定抗凝時(shí)間？（1)靜脈血栓是否存在誘因；(2)aPL的類型和滴度如何；（3)血栓的部位是否重要（下肢深靜脈血栓和/或肺栓塞）。原則如下：如血栓形成有誘因，aPL單次陽(yáng)性者可短期抗凝，即3~6個(gè)月。以下情況時(shí)需要長(zhǎng)期抗凝：無(wú)誘因發(fā)生靜脈血栓，且患者存在長(zhǎng)期危險(xiǎn)因素：如易栓狀態(tài)或自身免疫病；患者發(fā)生重要部位血栓如肺栓塞；患者體內(nèi)存在3倍以上高滴度aPL。

    如何決定抗凝強(qiáng)度？使用華法林抗凝應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR)，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝是INR2.0~3.0，高強(qiáng)度抗凝是INR>3.0。目前推薦通過(guò)以下指征來(lái)決定抗凝強(qiáng)度：（1)對(duì)體內(nèi)存在3倍以上高滴度aPL，或影像學(xué)有多處腦缺血的高風(fēng)險(xiǎn)患者，或2次以上臨床血栓事件者，應(yīng)給予華法林+小劑量阿司匹林；

    （2)既往心肌梗死且合并3倍以上高滴度aPL的患者，需長(zhǎng)期使用高強(qiáng)度華法林（INR3.0-4.0)，或標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林（INR2.0-3.0)，同時(shí)聯(lián)合小劑量阿司匹林。此外，復(fù)發(fā)性頑固性血栓考慮使用低分子肝素，并聯(lián)合他汀類藥物和羥氯喹等輔助治療。

      抗磷脂綜合征患者血栓管理方案：(1)APS患者初次靜脈血栓：華法林抗凝，INR2.0-3.0?？鼓煶蹋篴PL臨床分型為低危的患者可限制為3~6個(gè)月。（2)抗磷脂綜合征患者發(fā)生動(dòng)脈血栓：華法林抗凝，INR>3.0；或華法林抗凝(INR2.0-3.0)同時(shí)聯(lián)合抗血小板聚集藥物（阿司匹林）。實(shí)施上述治療前需評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。（3)復(fù)發(fā)性頑固性血栓：高強(qiáng)度長(zhǎng)期抗凝。輔助治療：他汀類藥物（降脂、抗炎、抗栓作用）、羥氯喹；替代治療：低分子肝素。

    目前，新型抗凝藥物如達(dá)比加群酯和利伐沙班已應(yīng)用于臨床。達(dá)比加群酯結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血途徑的最后步驟及血栓形成；利伐沙班通過(guò)直接抑制因子X(jué)a以阻斷凝血內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。新型口服抗凝藥物抗凝、他汀類藥物以華法林和阿司匹林聯(lián)用，對(duì)抗磷脂綜合征血栓并發(fā)癥可能有較好的治療前景。

    (三）產(chǎn)科并發(fā)癥的治療

    抗磷脂綜合征的產(chǎn)科表現(xiàn)包括：1次或1次以上無(wú)法解釋的10周及10周以上發(fā)生形態(tài)正常胎兒死亡；或1次或1次以上的形態(tài)正常新生兒于妊娠34周前由于子癇或重度先兆子癇導(dǎo)致早產(chǎn)，以及連續(xù)3次或3次以上于妊娠10周內(nèi)發(fā)生無(wú)法解釋的自然流產(chǎn)。

    抗磷脂綜合征患者中有60%-80%是女性，連續(xù)3次或3次以上流產(chǎn)史的女性中有10%-15%aPL陽(yáng)性，而狼瘡相關(guān)性抗磷脂綜合征是血栓形成和流產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素。
目前研究表明，低分子肝素和阿司匹林在保護(hù)滋養(yǎng)細(xì)胞功能方面有重要作用。低分子肝素可阻止aPL介導(dǎo)的胎盤(pán)損傷，對(duì)防止流產(chǎn)至關(guān)重要。然而，孕產(chǎn)婦的抗凝治療也有一些并發(fā)癥，包括出血、過(guò)敏反應(yīng)、肝素相關(guān)性血小板減少、肝素相關(guān)性骨質(zhì)疏松等。

    為改善抗磷脂綜合征女性患者妊娠結(jié)局、治療孕產(chǎn)婦血栓并發(fā)癥，W/Kleka等總結(jié)出幾項(xiàng)治療方案：（1）無(wú)血栓史，孕早期反復(fù)妊娠失敗史：?jiǎn)斡眯┝堪⑺酒チ?，或?lián)用普通肝素(5000~7500IU，E12小時(shí)1次)或低分子肝素（預(yù)防劑量）。

    （2）無(wú)血栓史，妊娠10周以上胎死宮內(nèi)或嚴(yán)重先兆子癇或胎盤(pán)功能不全所致妊娠34周以內(nèi)的早產(chǎn)：小劑量阿司匹林，同時(shí)普通肝素（妊娠第一階段即妊娠前3個(gè)月予7500~10000IU，每12小時(shí)1次，第二階段和第三階段予10000U，每12小時(shí)1次)或低分子肝素(預(yù)防劑量）。

    （3）血栓史：小劑量阿司匹林，同時(shí)普通肝素（每8-12小時(shí)1次）或低分子肝素（普通治療劑量，依諾肝素鈉1m/或；達(dá)肝素鈉100U/k；每12小時(shí)1次）。（4）所有患者需在產(chǎn)后6周繼續(xù)使用阿司匹林和低分子肝素，有血栓史者產(chǎn)后重新恢復(fù)華法林治療。

     已有試驗(yàn)證實(shí)，**、阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白的綜合治療可改善妊娠結(jié)局、減少產(chǎn)科并發(fā)癥，對(duì)APS患者安全有效。但大劑量**并不能預(yù)防流產(chǎn)，還可增加孕婦并發(fā)癥，如妊娠糖尿病和高血壓。

      相關(guān)科研人員應(yīng)進(jìn)行大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)抗凝藥物防止抗磷脂綜合征妊娠并發(fā)癥的療效進(jìn)行評(píng)估。

     (四）災(zāi)難性抗磷脂綜合征的治療

    災(zāi)難性抗磷脂綜合征是抗磷脂綜合征的急性嚴(yán)重類型，以廣泛小血管床凝血塊為特點(diǎn)，起病急驟，可致多器官功能衰竭，病死率高。有近1%的抗磷脂綜合征患者可發(fā)展為災(zāi)難性抗磷脂綜合征。Espinosa和Cemem提出災(zāi)難性抗磷脂綜合征的治療方案：（1）病情危重：肝素抗凝、大劑量激素及靜脈注射免疫球蛋白或血槳置換，①治療有效：激素逐漸減量，口服抗凝藥；②治療無(wú)效：加用環(huán)磷酰胺、前列環(huán)素、溶栓藥、去纖苷酸。

    （2）病情尚不危及生命：肝素抗凝+大劑量激素，①病情改善：激素逐漸減量，口服抗凝藥；②病情尚未緩解：加用環(huán)磷酰胺、前列環(huán)素、溶栓藥、去纖苷酸。
Tsa/alis等認(rèn)為，聯(lián)合使用血槳置換和抗CDM單克隆抗體是治療災(zāi)難性APS的可行方案。亦有研究表明，大劑量肝素、激素和大劑量丙種球蛋白聯(lián)合靜脈注射，或血槳置換，可用于災(zāi)難性APS的治療。由于缺乏大型對(duì)照試驗(yàn)，目前的治療方案尚無(wú)足夠證據(jù)支持。

    (五）其他藥物治療

    其他抗血小板制劑（如氯吡格雷、噻氯匹定）已在臨床試驗(yàn)中證實(shí)其在普通人群缺血性腦卒中和/或冠狀動(dòng)脈疾病治療中的有效性。且對(duì)APS患者缺血性腦卒中的治療，抗血小板制劑與抗凝藥物聯(lián)用的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)抗血小板治療。

    研究表明，大劑量靜脈輸注丙種免疫球蛋白可用于抗磷脂綜合征的治療。靜脈輸注丙種免疫球蛋白可以明顯降低aCL的滴度，減少胎死宮內(nèi)、先兆子癇和動(dòng)靜脈栓塞的可能性，避免流產(chǎn)的發(fā)生。有病例報(bào)道，血漿置換+抗CDM抗體成功用于1例反復(fù)自然流產(chǎn)、缺血性腦卒中、腎功能不全伴腎病綜合征的抗磷脂綜合征患者。

    (六）抗磷脂綜合征的治療進(jìn)展
2013年Giannakopoulos和Krilis介紹了近年來(lái)APS發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展及可能的靶向治療：（1）氧化應(yīng)激增加：N乙酰半胱氨酸抑制活性氧簇介導(dǎo)的血栓形成，輔酶Q10抑制aPL介導(dǎo)的活性氧簇的生成；

    （2）內(nèi)皮型一氧化氮合成酶功能受損：他汀類藥物上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的活性；

    （3）抗！-GPI抗體導(dǎo)致受體激活：類似于載脂蛋白E受體2和合成I區(qū)的膜聯(lián)蛋白A1抑制體內(nèi)外抗β2-GPI介導(dǎo)的效應(yīng)；N-乙酰半胱氨酸能抑制載脂蛋白E受體2敲除小鼠模型的血栓性血小板減少性紫癜相關(guān)的血栓形成；

    （4）組織因子激活和表達(dá)增加：蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑使APS小鼠模型血栓形成減少，他汀類藥物抑制組織因子依賴的抗磷脂綜合征小鼠模型的血栓形成；

    （5）血漿Ⅺ因子自由硫醇形式增加：蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑和）因子抑制劑能抑制靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)血栓形成；

    （6）膜聯(lián)蛋白A5保護(hù)膜的破壞：羥氯喹抑制體外抗β2-GPI抗體對(duì)膜聯(lián)蛋白A5保護(hù)膜的破壞，減少APS小鼠模型的相關(guān)性血栓形成；

    （7）抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體Cg和補(bǔ)體Q的激活：補(bǔ)體Q抑制劑eculizumab可改善災(zāi)難性APS；

      (8)Toll樣受體7(TLR-7)和Toll樣受體8表達(dá)增加及其對(duì)激動(dòng)劑的敏感性增加：羥氯喹抑制體外TLR-7激活；
   
    （9）B細(xì)胞活化因子增力卩：B細(xì)胞活化因子抑制劑貝利木單抗可抑制F1小鼠模型血栓形成。

    根據(jù)上面所提出研究，抗磷脂綜合征得到醫(yī)學(xué)界這幾年受到越來(lái)越多的關(guān)注，但因抗磷脂綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，所以臨床上容易造成漏診和誤診。醫(yī)務(wù)工作者和科研人員應(yīng)進(jìn)積極研制新藥，使該病的診治取得更大進(jìn)展，首先就要一步加強(qiáng)抗磷脂綜合征的認(rèn)識(shí)，進(jìn)行深入的研究，使抗磷脂綜合征抗體的檢測(cè)更準(zhǔn)確迅速。

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