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    阿爾茨海默病日益普遍，其逐漸對(duì)家庭、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)等多方面造成全球性挑戰(zhàn)。淀粉樣蛋白的假說(shuō)認(rèn)為淀粉樣蛋白（Aβ）在腦組織的沉積是阿爾茨海默病的早期決定性證據(jù)，能夠促進(jìn)和加速阿爾茨海默病中的神經(jīng)纖維纏結(jié)形成、神經(jīng)元死亡和阿爾茨海默病的進(jìn)程。很多制藥公司進(jìn)行以Aβ為中心的研究需找修復(fù)阿爾茨海默病的治療方法。

    本期雜志報(bào)道了阿爾茨海默病的兩個(gè)抗Aβ抗體藥物bapimeuzumab和solanezumab的三期實(shí)驗(yàn)資料。每種藥劑都是測(cè)試兩期。每套實(shí)驗(yàn)都沒(méi)有缺乏原始的結(jié)束時(shí)間，但是都提供了關(guān)于診斷精確性和標(biāo)記物的有用信息。我們需要理解bapimeuzumab和solanezumab兩種藥物的異同來(lái)提供新的猜想。

    Bapimeuzumab藥物是一種人的IgG1 的抗體，IgG1抗體是能夠準(zhǔn)確識(shí)別Aβ蛋白N端的鼠單克隆抗體3D6.該藥物能夠識(shí)別可溶性的和聚集的Aβ蛋白并與Aβ蛋白有密切的聯(lián)系。臨床前實(shí)驗(yàn)資料提示bapimeuzumab藥物能與β淀粉樣蛋白斑塊結(jié)合并激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的噬菌作用而介導(dǎo)淀粉樣蛋白斑塊的清除。在3期臨床實(shí)驗(yàn)中，bapimeuzumab藥物并沒(méi)有取得臨床成效，但是這種形式的實(shí)驗(yàn)是否與藥物機(jī)制有關(guān)仍未知。雖然bapimeuzumab藥物在APOE ?4攜帶者的PET掃描中發(fā)現(xiàn)能減少淀粉樣蛋白的增長(zhǎng)，但是在基礎(chǔ)水平上淀粉樣蛋白的總數(shù)并無(wú)明顯的降低。因此，我們不能確定淀粉樣蛋白的清除過(guò)程已經(jīng)激活。Bapimeuzumab藥物的劑量被限定在淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)水腫異常，它將不能作為臨床目的。

    長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為tau蛋白的水平升高和其在腦脊液中的代謝為神經(jīng)損傷的標(biāo)志物。怎樣將磷酸化的tau蛋白在腦脊液的適度降低解釋為臨床受益或者腦體積的下降或者丟失速率？目前仍未知。一項(xiàng)最新的關(guān)于APP轉(zhuǎn)基因小鼠的研究指出tau蛋白在腦脊液的水平可能代表一種反應(yīng)Aβ蛋白沉積的標(biāo)志物，而不是一種神經(jīng)元丟失的***測(cè)量方法。

    一項(xiàng)關(guān)于bapimeuzumab藥物實(shí)驗(yàn)的回顧性研究指出淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)水腫異常發(fā)生率在同一個(gè)亞組中幾乎從15%到25%以上。在淀粉樣蛋白相關(guān)的水腫異常發(fā)生后，據(jù)猜測(cè)Aβ蛋白的局部清除作用可能在藥物濃度集中的部位發(fā)生。因此，磷酸化tau蛋白在腦脊液水平的增高可能是因?yàn)榈矸蹣拥鞍椎那宄?，并和淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常有關(guān)，這種影像學(xué)異常水平可能不能被PET檢測(cè)出。這種抗體可能定位在一個(gè)腦實(shí)質(zhì)-淀粉樣蛋白-精確的表位并能介導(dǎo)Aβ蛋白的清除但不引發(fā)在臨床前發(fā)現(xiàn)的淀粉樣相關(guān)的影像學(xué)異常。如果這種能在患者身上安全的實(shí)現(xiàn)，我們可能能最終解釋Aβ沉積在阿爾茲海默病中的作用。

    Solanezumab藥物是老鼠單克隆抗體266的人化IgG1抗體，單克隆抗體266類(lèi)似β淀粉樣蛋白的中結(jié)構(gòu)域的皮摩爾作用，能夠識(shí)別可溶性Aβ蛋白但不能識(shí)別Aβ斑塊。它的治療假說(shuō)是推測(cè)Solanezumab藥物能夠捕獲外周和中心Aβ蛋白（支持的臨床和臨床前資料均強(qiáng)），因此能消除Aβ可溶性蛋白的平衡，最終引起Aβ蛋白斑塊的分解（臨床前資料較弱）。

    Solanezumab藥物仍宣布實(shí)驗(yàn)失敗，因其在測(cè)量阿爾茨海默病的11 版阿爾茨海默病的評(píng)定量表（阿爾茨海默病AS-cog11）的評(píng)分未改善，阿爾茨海默病協(xié)作研究（阿爾茨海默病CS-阿爾茨海默病l）分?jǐn)?shù)在EXPEDITION1（兩個(gè)3期實(shí)驗(yàn)中的第一個(gè)）也無(wú)改變，但是一個(gè)計(jì)劃的認(rèn)知功能障礙的亞組分析中發(fā)現(xiàn)藥物組相比安慰劑組的阿爾茨海默病AS-cog11、阿爾茨海默病AS-cog14和阿爾茨海默病CS-阿爾茨海默病L評(píng)分有所改善。這些發(fā)現(xiàn)提示研究者改變EXPEDITION2實(shí)驗(yàn)的結(jié)果測(cè)量并在輕度阿爾茨海默病患者中應(yīng)用阿爾茨海默病AS-cog14,但是仍是未見(jiàn)明顯的改變（P=0.06）。

    雖然得到了一些警告，但是仍有些數(shù)據(jù)支持有益的治療方法。如果正確，因?yàn)槿鄙儆绊懩X脊液的磷酸化tau蛋白水平，那么這種過(guò)程怎么介導(dǎo)的？無(wú)論哪種假說(shuō)都被認(rèn)為能有效治療輕度的阿爾茨海默病。假如磷酸化tau蛋白的腦脊液水平升高和腦體積改變是由包括斑塊沉積反應(yīng)等多種機(jī)制介導(dǎo)的，那么缺少一個(gè)有效的治療方法就不會(huì)出人意料了。Solanezumab 藥物在輕度阿爾茨海默病患者中，可能會(huì)減少Aβ沉積的進(jìn)程，可能是因?yàn)檫@樣而不是斑塊的出現(xiàn)引起后來(lái)形成***Aβ蛋白的下游病理調(diào)控。

    未來(lái)的3期臨床實(shí)驗(yàn)EXPEDITION3正在在輕度阿爾茨海默病人群中進(jìn)行，EXPEDITION3實(shí)驗(yàn)改變了阿爾茨海默病AS-cog14和阿爾茨海默病CS-阿爾茨海默病L評(píng)分作為結(jié)果的測(cè)量。bapimeuzumab和solanezumab 藥物的臨床實(shí)驗(yàn)共同點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)大約25%的輕度阿爾茨海默病患者發(fā)現(xiàn)通過(guò)PET的淀粉樣研究結(jié)果為陰性，而他們大多數(shù)很可能不是阿爾茨海默病。在EXPEDITION3中，淀粉樣PET檢查的陽(yáng)性結(jié)果將作為一個(gè)排除標(biāo)準(zhǔn)，但是這將潛在的增加了有效性的顯示。

    總之，bapimeuzumab和solanezumab這兩種藥物的臨床實(shí)驗(yàn)提供了很有價(jià)值的信息。他們帶來(lái)了質(zhì)疑一些標(biāo)志物的問(wèn)題，尤其是磷酸化的tau蛋白的腦脊液水平和腦體積。因?yàn)槲覀儾磺宄煌问降腁β蛋白在疾病中的作用，我們提倡繼續(xù)進(jìn)行調(diào)控Aβ蛋白腦內(nèi)水平的藥物研究。