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    隨著腫瘤診療技術的不斷提高和對腫瘤生物學特征的深入認識，腫瘤患者的生存質量已得到較大改善，但大部分腫瘤仍不能被治愈。臨床應用經(jīng)典治療方法所取得的完全緩解率仍較低。
 

    白血病、淋巴瘤等腫瘤雖能取得較高的完全緩解率，但殘存腫瘤細胞仍是疾病復發(fā)、難治的根源，這類腫瘤患者長期生存率仍不高，急需尋找更有效的腫瘤治療方法。

    以樹突狀細胞(dendriticcells，DC)為代表的細胞免疫治療有可能成為最有希望的腫瘤治療新方法。與其他免疫治療方法相比，樹突狀細胞免疫治療具有主動性免疫、特異性好、持續(xù)時間長等特點，能夠針對性地f肖滅殘存腫瘤細胞或腫瘤干細胞，發(fā)揮強大的抗腫瘤免疫效應。

    治療性樹突狀細胞疫苗的問世讓人們看到腫瘤治療的希望，隨著腫瘤相關抗原(tumor—associatedantigens，TAA)不斷被發(fā)現(xiàn)，利用樹突狀細胞攝取、加工、處理這些TAA并遞呈給CD；T細胞，產(chǎn)生腫瘤特異性細胞毒T淋巴細胞(cytolyticTcells，CTL)，從而發(fā)揮特異性殺傷腫瘤作用。根據(jù)這一原理設計的一系列樹突狀細胞樹突狀細胞疫苗正在進行臨床I、Ⅱ期試驗，2010年美國FDA批準了世界上第一個樹突狀細胞—T疫苗(provenge)用于治療前列腺癌。

    1樹突狀細胞功能與來源

    樹突狀細胞又稱經(jīng)典樹突狀細胞或髓樣DC(myeloidDC，mDC)，是一群異質性較大、功能最強的專職抗原遞呈細胞(antigenpresentingcells，APC)，通過激活初始T細胞及B細胞發(fā)揮抗病毒、抗細菌免疫效應，是連接初始免疫和繼發(fā)免疫的中心環(huán)節(jié)。

    未成熟樹突狀細胞在外周攝取及加工處理抗原并游走至淋巴器官，遞呈抗原給初始T細胞，誘導產(chǎn)生**性或耐受性T細胞免疫反應。非成熟樹突狀細胞攝取處理抗原能力較強，而成熟樹突狀細胞以抗原遞呈功能為主。

    當受到外源性抗原或“危險信號”**時，樹突狀細胞攝取、加I：處理這些抗原為抗原肽并與樹突狀細胞表面MHCI、Ⅱ類分子(信號1)結合，通過抗原遞呈激活初始T細胞。為保證誘發(fā)抗原特異性的免疫**反應，樹突狀細胞還需分泌共**分子(信號2)及特征性細胞因子白細胞介素12(IL一12)等(信號3)。

    常見的共**分子主要有CD(B7．1)、CD(B7．2)及CD，它們分別與T細胞上的CD或CD401結合而誘導免疫**反應；當共**分子與T細胞上的細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxicTlymphocyte—associatedantigen一4，CTLA一4)或程序性死亡分子(programmeddeath一1，PD一1)結合時，或者樹突狀細胞不能分泌IL一12時，樹突狀細胞將誘導完全相反的免疫效應即免疫耐受。

    樹突狀細胞雖分布廣泛，但僅占人外周血單個核細胞的1%以下，必需通過體外擴增才能獲取滿足臨床治療需要的樹突狀細胞數(shù)量。早期培養(yǎng)樹突狀細胞主要以骨髓CD；干細胞為主要來源，隨著技術的改進，目前已能利用外周血、骨髓、臍血單核細胞以及白血病細胞進行樹突狀細胞培養(yǎng)，經(jīng)典培養(yǎng)方案主要由粒細胞集落**因子(GM—CSF)、IL．4等組成，培養(yǎng)時間常在1-2周之間。

    研究顯示，單核細胞來源的樹突狀細胞(monocyte—derivedDC，Mo—DC)具有和骨髓cD矗干細胞來源的樹突狀細胞完全相同的細胞表型、初始T細胞**能力等特點，應用各種形式的TAA負載Mo—DC所制備的樹突狀細胞疫苗在動物實驗中取得了良好效果。

    2樹突狀細胞疫苗臨床試驗結果及存在的問題

    自1995年首例樹突狀細胞疫苗被報道以來，已有100個以上的樹突狀細胞疫苗的研究報告。目前正在進行的臨床試驗多采用腫瘤細胞裂解物、獨特性抗體、抗原肽、腫瘤DNA或總RNA等負載樹突狀細胞或腫瘤細胞與樹突狀細胞融合的技術，制備成樹突狀細胞疫苗，用以治療黑色素瘤、腎癌、淋巴瘤、白血病等。

    無論采用自體或異基因樹突狀細胞，幾乎所有臨床I、Ⅱ期試驗都取得了顯著的免疫學指標及患者生活質量的改善，同時表現(xiàn)出不良反應少和患者耐受性好的優(yōu)點，并且觀察到個別患者腫瘤體積明顯縮小。

    在腫瘤抗原比較明確的黑色素瘤，約有10%～20%的患者已經(jīng)受益。我們應用自體樹突狀細胞治療白血病及淋巴瘤取得了血液學指標及腫瘤特異性免疫學指標的顯著改善，并觀察到個例患者的顯著療效。

    但大部分臨床試驗均未觀察到有臨床學證據(jù)級別的療效，可能的解釋有：(1)用藥時機、細胞劑量和應用次數(shù)等尚無統(tǒng)一標準；(2)細胞注射途徑不一；(3)抗原負載方式不同；(4)來自患者的Mo—DE存在功能缺陷；(5)機體存在較多調節(jié)性T細胞(regulatoryTcells，Treg)導致免疫耐受，或腫瘤負荷較重；(6)尚無能較好地反應臨床免疫學療效的指標；(7)沒有標準的聯(lián)合用藥方案。

    綜上，樹突狀細胞疫苗的療效是否已經(jīng)達到平臺期?能否進一步增強樹突狀細胞疫苗的療效和減少宿主免疫耐受?都需要深入研究。

    3樹突狀細胞免疫治療的優(yōu)化策略

    理想的樹突狀細胞疫苗應能高表達樹突狀細胞成熟分子如MHCI類和Ⅱ類分子、共**分子、各種黏附分子、細胞因子及趨化因子等，從而有效激活初始CD；T細胞向Th1分化并分泌γ干擾素(IFN-γ)等正向免疫調節(jié)因子；同時激活cD；T細胞成為CTI并分泌IFN-γ等細胞因子；樹突狀細胞表達的B7分子能與T細胞表面具有正向調節(jié)作用的CD分子有效結合，發(fā)揮正向免疫調節(jié)作用。

    若樹突狀細胞成熟度不好，上述各類分子及細胞因子將會弱表達或不表達，導致不能有效**T細胞活化和產(chǎn)生正向免疫效應；或樹突狀細胞表面分子與T細胞表面具有負向調節(jié)作用的分子結合，誘導T細胞無能或免疫耐受。

    為達到更好的抗瘤效果，一系列針對樹突狀細胞疫苗的改進措施應運而生，如采用不同細胞因子組合的培養(yǎng)方案，添加各種免疫佐劑如鑰孔戚血藍素(KLH)、IL-2及IFN-γ等，采用多種抗原負載形式如凋亡小體及抗原肽等，與其他免疫細胞共育，阻斷免疫抑制相關分子如CTLA-4及PD-1等，以及聯(lián)合化療或細胞因子(如GM—CSF等)的治療方案，取得了明顯效果。

    3．1NK細胞與樹突狀細胞共作用

    NK細胞作為機體固有免疫的重要組成部分，是機體抗腫瘤、抗感染的第一道天然防線。早先報道認為NK細胞在造血干細胞移植中發(fā)揮著重要的抗腫瘤免疫作用，繼而有研究證實樹突狀細胞可有效激活NK產(chǎn)生大量IFN-γ和TNF-γ僅等細胞因子，而這些細胞因子又能進一步促進樹突狀細胞的成熟。

    產(chǎn)生相互協(xié)同作用。有研究顯示當NK與樹突狀細胞作用后，可顯著增強樹突狀細胞對cD；和cD；T細胞的誘導及特異性抗腫瘤免疫作用，我們先前的研究也證實了此點。

    靜息NK細胞被Toll樣受體(toll-likereceptor，TLR)的配體(IL-2及IL-12等)激活后可體外誘導樹突狀細胞成熟并促進IL-12p70產(chǎn)生，使這些樹突狀細胞產(chǎn)生功能更強的抗腫瘤CTL效應。

    由于NK細胞數(shù)量上的優(yōu)勢及廣泛的非特異性殺傷優(yōu)勢，加之樹突狀細胞能賦予其特異性殺傷能力，故被認為有可能成為最終在治愈腫瘤方面發(fā)揮重要作用的免疫細胞。

    隨著具有NK和T細胞雙重功能的細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine．inducedkiller，CIK)的成功培養(yǎng)，樹突狀細胞．CIK細胞成為另一有希望的腫瘤免疫治療方法。

    3．2中藥對樹突狀細胞功能的影響

    研究表明，多種中藥具有增強NK細胞、巨噬細胞、B細胞及樹突狀細胞的功能及抑制Treg細胞的作用，還能直接抑制腫瘤細胞的生長，是一類極具應用前景的雙向免疫調節(jié)藥物，有望在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

    樹突狀細胞表面存在各種多糖類物質受體，中藥成分多糖能與其中某些受體結合后通過信號轉導來實現(xiàn)其對樹突狀細胞的調節(jié)作用。

    有研究證明黃芪多糖及香菇多糖能夠上調樹突狀細胞表面CDCD和MHC-II類分子表達，促進樹突狀細胞與CD；T細胞相互作用，并促進樹突狀細胞分泌IL-12，誘導初始CD：T細胞向Thl型反應漂移。我們先前的研究也證明黃芪多糖等中藥成分可以促進樹突狀細胞的分化成熟及增強其抗原遞呈功能。因此，應用中藥作為樹突狀細胞的免疫佐劑或與樹突狀細胞聯(lián)合應用于臨床，有望獲得較好的抗腫瘤免疫效應。

    3．3去除免疫抑制細胞對樹突狀細胞疫苗療效的影響

    胸腺來源的Treg是一群CD；cD矗、表達FoxP3、CTLA-4及糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(glucoeortieoid—induced~lmornecrosisfactorreceptor，GITR)相關蛋白的抑制性免疫細胞，其主要作用為抑制T細胞、B細胞、NK及NKT細胞、樹突狀細胞及其他APC的活性，維持機體的免疫耐受。

    已經(jīng)證明在絕大多數(shù)腫瘤患者體內，Treg細胞數(shù)量增高并與預后呈負相關。新近發(fā)現(xiàn)的另一免疫抑制細胞髓源抑制細胞(myeloid．derivedsuppressorcells，MDSC)廣泛存在于腫瘤患者體內并能顯著上調Treg細胞數(shù)量和IL-10表達水平，被認為是比Treg細胞功能更強的免疫抑制細胞。

    新近有研究報道，應用小劑量環(huán)磷酰胺、來那度胺、硼替佐米等藥物能夠選擇性地去除體內Treg細胞，使樹突狀細胞疫苗療效明顯提高。

    4新型樹突狀細胞的發(fā)現(xiàn)

    1958年，Lennert和Remele發(fā)現(xiàn)一群細胞定位于活性淋巴結周圍，呈漿細胞形態(tài)，后來研究發(fā)現(xiàn)這些細胞表達T細胞和單核細胞的表面標志，因此被命名為漿細胞樣T細胞或漿細胞樣單核細胞。

    20世紀80年代，病理學家發(fā)現(xiàn)這群細胞聚集在炎癥、腫瘤和皮膚周圍淋巴組織內，但對它們的具體功能還不是很了解。

    1997年，Liu等證明該類細胞能夠產(chǎn)生大量I型干擾素(interfron，IFN)，故命名為干擾素產(chǎn)生細胞(interferonproducingcells，IPC)，后來研究發(fā)現(xiàn)其在IL-3和CD40L作用下能夠獲得成熟樹突狀細胞的表型，并能誘導幼稚型T細胞向Thl或Th2分化，因其形態(tài)酷似漿細胞，而功能與樹突狀細胞類似，遂被正式命名為漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoiddendriticcells，pDC)，簡稱漿樣樹突狀細胞或pDC。

    當其受到病毒或CpG**時，通過激活其獨有的表面受體TLR7或TLR9，迅速產(chǎn)生大量I型干擾素(IFN-ɑ和IFN-β)，激活B細胞、NK細胞、巨噬細胞等天然免疫細胞，在機體保護性免疫方面發(fā)揮重要作用，是調節(jié)抗感染初始免疫的中心環(huán)節(jié)。

    它是否和經(jīng)典樹突狀細胞一樣，具有腫瘤抗原遞呈能力和誘導特異性抗腫瘤免疫反應一直存在爭議。有學者分別從人和鼠急性白血病、黑色素瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤和卵巢癌等腫瘤部位或瘤旁組織中分離鑒定出pDC的存在，推測這種腫瘤浸滑性pDC在誘導腫瘤特異性T淋巴細胞反應中發(fā)揮作用。

    認為pDC除分泌IFN介導初始免疫外，還可能具有某種程度的抗原遞呈能力，介導繼發(fā)免疫，但其能否作為制備腫瘤疫苗的重要細胞，目前尚鮮見報道。我們的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)細菌活化的pDC具有較好的mDC樣作用，證實了pDC功能可塑性的存在。

    根據(jù)已有研究結果，pDC還具有以下優(yōu)勢：(1)抗腫瘤免疫更持久。pDC不僅能誘導初始CDIT細胞向Th1分化，還能誘導產(chǎn)生記憶性T細胞；

    (2)MHClI類分子表達和抗原遞呈能力更強。有研究發(fā)現(xiàn)pDC加工合成MHCII類抗原的能力強于樹突狀細胞，造成這種區(qū)別的原因是這兩種細胞被激活后轉錄啟動子不同[mDC為promoterⅢ(Pm)；pDC則為promoterI(PI)]，PI能使pDC持續(xù)合成MHC1I類分子并不斷攝取新的抗原；

    (3)pDC具有部位優(yōu)勢，抗腫瘤免疫更迅速、更具針對性。mDC只能在淋巴結內激活T細胞，被活化的T細胞需遷移至病變部位才能發(fā)揮作用；而pDC直接在發(fā)病部位激活T細胞，迅速發(fā)揮抗腫瘤免疫效應，并能根據(jù)腫瘤抗原的更新及時處理和遞呈，其免疫效應更具針對性；

    (4)時間優(yōu)勢，培養(yǎng)、活化pDC所需時間更短。由于pDC本身份泌大量干擾素促使自身成熟，使其具有抗原遞呈能力的時間明顯短于mDC。

    有研究利用這一特性，聯(lián)合應用IFN成功培養(yǎng)出快速樹突狀細胞(fastDC)；(5)pDC具有更好的抗原交叉遞呈能力，特異性抗腫瘤免疫作用更強。

    有研究發(fā)現(xiàn)pDC能較好地處理外源性抗原并交叉遞呈給cD；T細胞，發(fā)揮特異性抗腫瘤免疫作用。綜上所述，pDC有可能成為繼經(jīng)典樹突狀細胞之后新的細胞免疫治療方法。

    5結語

    腫瘤的本質是遺傳性、免疫性疾病，以樹突狀細胞為代表的細胞免疫治療能夠恢復免疫功能和糾正免疫失衡，因此有可能治愈腫瘤。從目前結果看，樹突狀細胞治療已經(jīng)顯示出潛在的臨床療效優(yōu)勢和較少、較輕的毒副作用。

    通過對其功能進一步改善、臨床應用規(guī)范和標準化、機體免疫耐受去除等一系列深入研究，相信樹突狀細胞一定能成為治療腫瘤的有效方法。