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　冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm,CAS）是指由冠狀動脈平滑肌一過性的異常收縮而導(dǎo)致心肌缺血的一組臨床病征，他不僅是變異性心絞痛的發(fā)病機(jī)制，而且也是許多缺血性心臟病包括急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）的重要病理生理基礎(chǔ)。因此越來越受到廣大臨床工作者的重視?，F(xiàn)就CAS的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。

    1  發(fā)病機(jī)制

    CAS的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，根據(jù)目前國內(nèi)外學(xué)者的研究表明，可能主要與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙以及血管平滑肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)性增高有關(guān)。

    1.1  CAS與血管內(nèi)皮細(xì)胞  血管內(nèi)皮是一個多功能的器官，他的完整性是維持血管正常生理功能的基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮功能障礙可能是血管疾病病理機(jī)制的重要因素之一。

    正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以持續(xù)合成和分泌一氧化氮（NO），NO由血管內(nèi)皮舒張因子（endothelium-derived relaxing factor,EDRF）在體內(nèi)由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成，NO是強(qiáng)烈的內(nèi)源性血管擴(kuò)張因子，可以調(diào)節(jié)血管的緊張度及血流量。研究表明，在CAS患者中可以發(fā)現(xiàn)局部和循環(huán)的NO合成減少或活性的降低，內(nèi)皮依賴性的舒張作用減弱，階段性痙攣性收縮加強(qiáng)［1］。有學(xué)者對CAS患者內(nèi)皮源性的NOS（eNOS）基因所有外顯子進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)eNOS基因G894T的突變與CAS有關(guān)［2，3］，由于CAS患者中可能存在eNOS基因的缺失或突變,導(dǎo)致eNOSmRNA表達(dá)減少或錯義,而使冠狀動脈局部eNOS的活性及含量下降,導(dǎo)致NO合成減少。另一方面，高膽固醇血癥對eNOS活性、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的影響及誘導(dǎo)其內(nèi)源性抑制物的產(chǎn)生也在一定程度上影響了內(nèi)皮NO合成過程［4～6］。還有吸煙、胰島素抵抗、肥胖等因素都似乎對血管內(nèi)皮合成和釋放NO產(chǎn)生不利作用，但具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

    此外，包括內(nèi)皮素（endothelin,ET）等縮血管物質(zhì)的增多可能與CAS的發(fā)生有著密切的關(guān)系?？傊?，各種內(nèi)皮相關(guān)的縮血管因子的增多、舒血管因子的減少以及其比例失調(diào)都參與了CAS的發(fā)病機(jī)制。

    1.2  CAS與血管平滑肌細(xì)胞（vascular smocth Muscle cells,VSMC）  VSMC的收縮功能依靠細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增高，而L型鈣通道、RyR通道和BKCa通道三者相互作用形成的功能單位調(diào)節(jié)著鈣離子的內(nèi)流；另外，血管激動劑作用于G蛋白偶聯(lián)受體，激活磷脂酶C（PLC）以產(chǎn)生第二信使三磷酸肌醇（IP3）,后者作用于受體使肌質(zhì)網(wǎng)IP3通道釋放鈣離子，是細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放的主要途徑。當(dāng)胞質(zhì)中鈣離子達(dá)到激活濃度時,便與鈣調(diào)蛋白（CaM）結(jié)合,繼而再與肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）結(jié)合為三元體而激活,活化的MLCK使肌球蛋白頭部輕鏈發(fā)生磷酸化,形成磷酸肌球蛋白,并激活其上的Mg2+-ATP酶使之分解ATP產(chǎn)生能量令橫橋劃動,于是平滑肌便收縮［7］,而肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶（MLCP）與MLCK在收縮過程中作用相反,兩者活性的動態(tài)平衡決定了平滑肌的收縮幅度［8］。NO舒張血管的機(jī)制即為直接激活平滑肌細(xì)胞的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶使cGMP產(chǎn)生增多,繼而使肌凝蛋白輕鏈脫磷酸,導(dǎo)致平滑肌舒張。相關(guān)動物試驗證明，CAS模型動物VSMC的肌動蛋白輕鏈的磷酸化作用是增強(qiáng)的［9］，而PKC途徑和Rho途徑均參與了MLCK的激活和（或）MLCP活性的抑制［10，11］，導(dǎo)致了CAS的發(fā)生。

    2  CAS的臨床表現(xiàn)

    1959年，Prinzmetal首先報道了變異型心絞痛，發(fā)作時以靜息性胸痛和心電圖ST段的抬高為臨床特點［12］，直到70年代冠狀動脈造影才證實CAS導(dǎo)致變異型心絞痛的發(fā)生。據(jù)國內(nèi)外病例研究報道，典型的CAS患者發(fā)作主要以靜息狀態(tài)下的胸痛或者胸悶為主，呈典型心絞痛樣發(fā)作，胸痛較劇烈，伴瀕死感及出汗，發(fā)作時間多為午夜12點至清晨7～8點［12，13］，發(fā)作時伴有心電圖相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST段的抬高，隨著胸痛的緩解，抬高的ST段可回落至等電位線，若CAS持續(xù)發(fā)作不緩解可進(jìn)展至急性心肌梗死甚至猝死［14，15］。心電圖運(yùn)動試驗結(jié)果取決于冠狀動脈狹窄程度，大多數(shù)患者呈陰性或無能運(yùn)動過后恢復(fù)期出現(xiàn)缺血性改變，未發(fā)生心肌梗死患者核素心肌灌注顯像負(fù)荷試驗呈反向再分布，冠狀動脈造影多數(shù)無嚴(yán)重冠狀動脈狹窄，多為階段性輕度狹窄或內(nèi)膜不光滑，常見合并肌橋、乙酰膽堿或麥角堿激發(fā)試驗誘發(fā)出階段性冠狀動脈痙攣［16］。

    國內(nèi)向定成［17］通過臨床研究提出非典型性CAS在臨床更為常見，此類患者常見于生活或工作壓力較大的中年患者，亦以靜息性胸痛或胸悶為主要表現(xiàn)，常于后半夜或過度勞累之后的安靜狀態(tài)下發(fā)作，但程度較輕，呈胸部悶脹不適、呼吸不暢、壓迫感等，無明顯瀕死感及出汗，夜間常因胸悶而憋醒，坐起、行走、呼吸新鮮空氣等可使癥狀緩解，含服硝酸甘油亦可使之緩解。發(fā)作時心電圖記錄可見T波改變、ST段壓低或無任何缺血性改變，運(yùn)動心電圖多為陰性，核素灌注心肌顯像負(fù)荷試驗表現(xiàn)為反向再分布，冠狀動脈造影多表現(xiàn)為彌漫性動脈硬化、血管細(xì)小、僵硬迂曲及遠(yuǎn)端血流緩慢，乙酰膽堿或麥角堿激發(fā)試驗多可誘發(fā)彌漫性或多支冠狀動脈痙攣。

    推測CAS患者是否伴有ST段的抬高，取決于冠狀動脈痙攣嚴(yán)重的程度。當(dāng)CAS發(fā)作嚴(yán)重血管接近次全閉塞，造成透壁性心肌缺血時,多表現(xiàn)為心電圖相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高［18，19］，當(dāng)CAS發(fā)作并不是很嚴(yán)重，同時血管遠(yuǎn)端有良好的側(cè)支循環(huán)或小的分支血管痙攣時多表現(xiàn)為ST段的壓低而不是抬高［20］，由于上述非ST段抬高的冠狀動脈痙攣患者多是缺血不完全所致,其臨床癥狀亦多不典型［17］。

    3  CAS的診斷

    對于有上述典型癥狀的患者，應(yīng)在發(fā)作時行常規(guī)心電圖檢查或者動態(tài)心電圖檢查，發(fā)作時未能捕捉心電圖者可行運(yùn)動心電圖檢查或者核素心肌灌注顯像負(fù)荷試驗以尋找心肌缺血之客觀證據(jù)，若條件許可，可行冠狀動脈造影和激發(fā)試驗以助確診。

    激發(fā)試驗主要分為無創(chuàng)性和有創(chuàng)性兩種，無創(chuàng)性激發(fā)試驗主要指過度換氣試驗（hyperventilation test）和冷加壓試驗（cold pressor test），有創(chuàng)性激發(fā)試驗主要是指冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿試驗和**試驗。過度換氣激發(fā)CAS的原理可能是過度換氣導(dǎo)制呼吸性堿中毒，Na+-H+交換增加，隨后Ca2+-Na+交換增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，促發(fā)平滑肌細(xì)胞的收縮［21］。冷加壓試驗的原理可能是通過交感神經(jīng)反射增強(qiáng)［22］，一方面**平滑肌α-受體收縮增強(qiáng)，另一方面交感興奮導(dǎo)致血流增快，代謝增加，介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性的血管平滑肌舒張，但CAS患者往往存在血管內(nèi)皮的損傷及內(nèi)皮功能的紊亂，此效應(yīng)降低，因此導(dǎo)致CAS。因為敏感性和特異性不高，以上兩種試驗?zāi)壳耙巡蛔鳛槌Ｒ?guī)診斷ACS的方法。**試驗是指冠脈內(nèi)注入**誘發(fā)CAS,是目前常用的冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗，**是血管平滑肌α-受體和5-羥色胺的激動劑，可激發(fā)CAS。國內(nèi)外試驗中向冠脈內(nèi)注入**6～50 μg，CAS多于3 min內(nèi)發(fā)生［23，24］，并可出現(xiàn)血壓下降、心律失常等并發(fā)癥，冠脈內(nèi)注入硝酸甘油多可緩解。乙酰膽堿試驗相對于**試驗有著同樣的敏感性和特異性，但是副作用少、安全性高，已逐漸用于臨床CAS的診斷［25，26］。乙酰膽堿是內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑，在正常生理情況下，通過釋放NO使血管平滑肌收縮，但在CSA患者冠狀動脈內(nèi)注入乙酰膽堿卻能導(dǎo)制冠狀動脈的痙攣，這可能與血管內(nèi)皮的損傷及內(nèi)皮功能的紊亂有著密切的關(guān)系［27］。但是在試驗中乙酰膽堿的劑量、注入的時間以及CAS陽性標(biāo)準(zhǔn)的判斷上國內(nèi)外尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)［26，28，29］。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，以血管狹窄90%為陽性標(biāo)準(zhǔn)，在60 μg時陽性率達(dá)到高峰，敏感性達(dá)92%，與血管狹窄99%、100 μg劑量的方案相比，小劑量方案（最大60 μg）結(jié)合90%狹窄率標(biāo)準(zhǔn)不僅可以提高敏感性，不影響特異性，而且能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，更加安全，因而更加適合中國人的診斷要求［26］。

    向定成［30］在對52例臨床懷疑ACS患者進(jìn)行了運(yùn)動心電圖和201Tl心肌灌注顯像潘生丁負(fù)荷試驗，其中48例心肌核素灌注顯像呈反向再分布現(xiàn)象，冠狀動脈激發(fā)試驗陽性者42例，單純反向再分布預(yù)測ACS的靈敏度和特異度分別為100%和40%，但是結(jié)合靜息性胸悶和運(yùn)動試驗陰性三者預(yù)測ACS的靈敏度和特異度可達(dá)到98%和90%，得出結(jié)論：反向再分布可能是冠狀動脈痙攣的特征之一，同時具備靜息性胸悶、運(yùn)動試驗陰性和反向再分布是預(yù)測冠狀動脈痙攣較理想的非創(chuàng)傷性方法。

    4  CAS的治療

    4.1  一般治療  CAS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，因此給防止帶來了一定的困難，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)吸煙和高脂血癥是CAS的危險因素［31～33］，提示勸導(dǎo)患者戒煙和調(diào)脂治療對于預(yù)防ACS的發(fā)生有著重要的臨床意義。另外，ACS也可以發(fā)生在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)之上，因此，積極防止冠心病、高血壓、糖尿病，改變生活方式，避免過度勞累、寒冷和精神**，保持情緒的穩(wěn)定等都顯得非常有必要。

    4.2  藥物治療

    4.2.1  鈣離子拮抗劑  鈣離子拮抗劑為目前治療CAS的主要藥物，鈣拮抗藥的選擇應(yīng)根據(jù)患者的心律、心功能等情況選擇非二氫吡啶類或二氫吡啶類鈣拮抗藥，其中以地爾硫卓艸為首選，當(dāng)心律偏慢、合并傳導(dǎo)阻滯者可選擇二氫吡啶類鈣拮抗藥，由于多數(shù)患者在夜間發(fā)作，可根據(jù)患者癥狀及發(fā)作特點建議在睡前服用長效鈣拮抗藥。不能耐受鈣拮抗藥者可選擇長效硝酸酯類，除非合并肌橋及勞力性心絞痛，原則上不宜使用β受體阻滯藥。

    4.2.2  降脂類藥物  血脂控制的目標(biāo)應(yīng)按美國ATP Ⅲ補(bǔ)充方案或中華心血管病委員會所制訂的血脂防止建議，根據(jù)患者所合并的其他危險因素水平而確定，在飲食控制的基礎(chǔ)上可選用他汀類藥物或貝特類藥物等。

    4.2.3  抗血小板藥物  抗血小板治療應(yīng)按動脈粥樣硬化患者的要求采用單一阿司匹林100 mg/d長期堅持服用，不能耐受者可以氯比格雷替代。

    4.3  介入治療  絕大多數(shù)患者在上述聯(lián)合藥物治療下臨床癥狀控制滿意，不需要介入治療；同時從冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲可見，冠狀動脈痙攣患者的血管病變以輕度階段性狹窄或彌漫性內(nèi)膜增生為主，不宜施行介入治療。只有在嚴(yán)格藥物治療下仍有反復(fù)嚴(yán)重心絞痛發(fā)作或反復(fù)發(fā)作同一部位心肌梗死，且經(jīng)過冠狀動脈造影證實為局限性痙攣的患者，尤其是左、右冠狀動脈近段的嚴(yán)重痙攣患者，可以考慮介入治療。

    若能堅持上述控?zé)?、調(diào)脂、抗血小板及鈣拮抗藥綜合治療措施，絕大多數(shù)ACS患者的長期預(yù)后良好。